靶向铁死亡：癌症治疗新策略——FSP1抑制在肺癌和黑色素瘤中的突破性进展

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Cell death: targeting ferroptosis in cancer

本刊推荐：为解决癌细胞通过非致癌基因成瘾机制抵抗铁死亡的问题，研究人员聚焦内源性铁死亡抑制因子AIFM2/FSP1，在肺癌和黑色素瘤模型中证实其药理抑制作用可触发铁死亡并抑制肿瘤进展。该研究为开发新型抗癌疗法提供了理论依据和实验支撑，标志着铁死亡靶向治疗向临床转化迈出关键一步。

　　

癌症治疗领域长期以来面临着一个严峻挑战：许多肿瘤细胞对传统化疗和靶向治疗产生耐药性，尤其是那些凋亡信号通路存在缺陷的恶性肿瘤。这一困境促使科学家将目光转向一种新型细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis）。铁死亡是由铁依赖性的脂质过氧化累积引发的调节性细胞死亡，其独特机制为克服肿瘤耐药性提供了新思路。近期，《Nature》杂志背靠背发表的两项重磅研究，通过揭示铁死亡抑制因子FSP1（ferroptosis suppressor protein 1，即AIFM2）在肺癌和黑色素瘤中的关键作用，为癌症靶向治疗开辟了新途径。

癌细胞生存依赖两大支柱：致癌基因成瘾（oncogene addiction）和非致癌基因成瘾（non-oncogene addiction）。前者指癌细胞依赖特定致癌基因的持续激活，后者则体现为癌细胞为适应恶劣微环境而过度激活本非致癌的生理机制。在氧化应激微环境中，癌细胞必须上调抗氧化系统以维持氧化还原稳态，这就创造了靶向铁死亡的治疗窗口——通过破坏其抗氧化防御，诱发致命的脂质过氧化反应。

为验证这一理论，Wu团队与Palma团队分别针对肺癌和黑色素瘤展开研究。Wu等利用基因编辑技术构建Fsp1^-/-和Gpx4^-/-的小鼠KRAS^G12D驱动肺腺癌模型，通过体内外实验证实FSP1缺失可特异性激活铁死亡并抑制肿瘤生长。值得注意的是，转录组分析显示FSP1（而非GPX4）在KRAS突变肺腺癌中显著上调，且与晚期疾病和不良预后相关。进一步的机制研究表明，FSP1通过维持还原型辅酶Q₉（CoQ₉）水平抵抗脂质过氧化，该功能依赖其N-豆蔻酰化修饰而非溶酶体酸化过程。

Palma团队则从临床转移性黑色素瘤的特殊性入手，发现经淋巴系统转移的黑色素瘤细胞通过缺氧微环境诱导的GPX4降解机制，转而高度依赖FSP1的溶酶体定位来抵抗铁死亡。在淋巴结转移模型中，FSP1抑制剂viFSP1和FSEN1显示出显著抗肿瘤效果，且该效应不受谷胱甘肽合成抑制剂L-BSO的影响，证实FSP1在该语境下的独立作用。

关键技术方法包括：基因敲除动物模型构建（Fsp1^-/-、Gpx4^-/-）、原位移植瘤模型（免疫健全/缺陷小鼠）、脂质组学分析（氧化磷脂检测）、代谢组学（CoQ₉氧化还原状态）、人源肿瘤异种移植模型（PDX）以及系列FSP1抑制剂（icFSP1/viFSP1/FSEN1）的药效验证。研究样本涵盖基因工程小鼠模型、人源肿瘤细胞系及患者来源的移植瘤组织。

FSP1在肺腺癌中的非致癌基因成瘾特性

Wu团队通过对比Fsp1^+/+与Fsp1^-/-原位肺腺癌模型的脂质组学特征，发现FSP1缺失导致氧化/截短磷脂累积及CoQ₉氧化还原失衡。关键拯救实验证实，野生型FSP1（而非抗脂质过氧化功能缺陷突变体）可逆转Fsp1^-/-肿瘤的生长抑制，且维生素E补充或铁死亡抑制剂LIP-1处理能完全恢复肿瘤进展。这些证据链确立了FSP1通过抑制脂质过氧化支持肺腺癌发展的因果关系。

黑色素瘤淋巴转移中FSP1的语境依赖性

Palma研究揭示缺氧微环境驱动GPX4蛋白降解，迫使转移性黑色素瘤细胞转向FSP1依赖的生存模式。免疫荧光显示FSP1定位于溶酶体，通过N-豆蔻酰化依赖的机制保护溶酶体膜免受脂质过氧化损伤。值得注意的是，FSP1缺失仅增强淋巴结定植细胞（而非亲代细胞）对RSL3的敏感性，凸显微环境对铁死亡调控网络的重塑作用。

FSP1抑制剂的治疗潜力验证

研究团队分别利用icFSP1（Conrad团队开发）和viFSP1/FSEN1（Olzmann团队开发）在肺腺癌和黑色素瘤模型中验证靶向疗效。人源FSP1表达可加速Fsp1^-/-肺腺癌进展，而icFSP1处理能特异性抑制该进程。在黑色素瘤淋巴转移模型中，viFSP1单药即可显著控制肿瘤生长，且与GCLC抑制剂联用未显示协同效应，提示FSP1阻断在该语境下的充分性。

本研究通过多模型验证了FSP1作为非致癌基因成瘾关键节点的普适价值：在肺癌中FSP1与GPX4构成互补防御体系，而在黑色素瘤淋巴转移语境下FSP1成为主导性铁死亡抑制因子。这种语境特异性机制揭示了肿瘤微环境对铁死亡调控网络的动态重塑，为精准靶向治疗提供理论基础。值得注意的是，铁死亡能否触发免疫原性细胞死亡（ICD）仍存争议，其与免疫检查点抑制剂（ICIs）的协同效应可能受肿瘤类型、微环境等因素制约。此外，铁死亡增强策略（如脂钙蛋白2/LCN2阻断）与FSP1抑制的联用潜力，以及FSP1抑制剂的安全性评价，将成为后续临床转化的重点研究方向。

尽管存在这些待解之谜，FSP1无疑已成为癌症治疗领域的新星。这两项研究不仅深化了对非致癌基因成瘾机制的理解，更提供了可药化靶点的临床前证据链。随着更多FSP1抑制剂进入临床开发阶段，铁死亡靶向治疗有望为癌症患者带来新的希望。