《Cancer Biology & Therapy》：Lenvatinib potentiates the antitumor efficacy of combined radiotherapy and PD-L1 blockade in lung adenocarcinoma
编辑推荐：
本文系统探讨了多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼在肺腺癌（LUAD）模型中与放疗（RT）及抗PD-L1免疫治疗的协同作用机制。研究证实仑伐替尼可同步抑制放疗诱导的PD-L1/VEGFR2上调，阻断VEGF-A/VEGFR2信号轴，重塑肿瘤微环境（TME），显著增强CD8+T细胞浸润并提升三重联合疗法（RT+抗PD-L1+仑伐替尼）的抑瘤效果，为临床转化提供重要 preclinical 依据。
背景
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的病理类型。对于不可切除的肺腺癌，放疗（RT）尤其是立体定向放疗（SBRT/SABR）通过直接杀伤肿瘤和诱导免疫原性细胞死亡（ICD）成为核心治疗手段。然而，放疗在激活抗肿瘤免疫的同时，也会诱导PD-L1上调、募集髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）等免疫抑制机制，限制其疗效。免疫检查点阻断（ICB）虽革新了癌症治疗，但单药在肺癌中的客观缓解率（ORR）仅约20%，因此联合策略成为研究热点。放疗与ICB的联合存在时空不匹配的挑战：抗血管生成（AA）药物诱导的血管正常化窗口短暂，难以与放疗延迟的免疫激活动力学同步。仑伐替尼作为一种多靶点TKI，不仅能通过抑制VEGFR1-3诱导血管正常化，还可通过抑制FGFR直接下调肿瘤细胞PD-L1表达，并调节T细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），因而成为同步优化放疗和免疫治疗的理想候选药物。
仑伐替尼降低LUAD细胞中放疗诱导的PD-L1表达
Western blot结果显示，X射线照射（0-20 Gy）可剂量依赖性上调HCC827细胞PD-L1蛋白表达。在8 Gy照射后，仑伐替尼、抗PD-L1抗体或其组合均能显著抑制PD-L1上调。免疫荧光（IF）进一步证实仑伐替尼处理可降低A549细胞表面PD-L1的平均荧光强度（MFI）。这些结果表明仑伐替尼能够拮抗放疗引起的免疫逃逸通路。
放疗上调LUAD细胞VEGF-A与HUVEC中VEGFR2表达
放疗后24小时，HCC827细胞中VEGF-A的mRNA和分泌蛋白水平均达到峰值。同时，8 Gy照射也显著上调人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中VEGFR2的表达。该结果提示放疗可快速激活LUAD与内皮细胞间的VEGF-A/VEGFR2旁分泌信号轴。
仑伐替尼抑制由LUAD细胞来源VEGF-A介导的HUVEC增殖
Western blot和IF分析显示，仑伐替尼浓度依赖性地下调HUVEC中VEGFR2的总量及活化水平。在Transwell共培养体系中，仑伐替尼显著抑制HUVEC的增殖。此外，仑伐替尼预处理可阻断由照射后HCC827细胞条件培养基诱导的HUVEC管腔形成能力，表现为血管连接点和总血管长度的减少。这些数据说明仑伐替尼通过双重抑制VEGF-A产生和VEGFR2活化，有效破坏促血管生成信号。
仑伐替尼重塑LUAD荷瘤小鼠的肿瘤微环境
在LLC荷瘤小鼠模型中，三重疗法（仑伐替尼+RT+抗PD-L1）显著降低肿瘤组织内CD31+血管密度和VEGF-A荧光强度，提示血管正常化。同时，该组合疗法增加CD45+免疫细胞浸润，提升CD8+T细胞数量及颗粒酶B（GzmB）分泌，降低Treg和MDSC比例，并促进巨噬细胞向M1表型极化（提高M1/M2比率）。这些变化共同将免疫抑制性TME转化为免疫许可状态。
仑伐替尼增强RT/抗PD-L1在LUAD荷瘤小鼠中的疗效
体内疗效评估显示，与对照组、单用RT或RT+抗PD-L1相比，三重疗法显著抑制肿瘤生长（肿瘤体积减少92.8%），并延长中位生存期（34天 vs 29.5天）。所有治疗组小鼠体重稳定，主要器官未见明显毒性损伤，表明该联合方案安全性良好。
讨论
本研究突破传统双药联合的时序限制，提出以仑伐替尼作为“同步器”，同时靶向放疗诱导的PD-L1上调和VEGF/VEGFR2信号通路。其机制涉及FGFR-STAT1/3-PD-L1通路调控及VEGFR2抑制，进而重塑TME，增强T细胞毒性，实现“冷”肿瘤向“热”肿瘤转化。研究局限性包括模型单一性及未深入探讨树突状细胞（DC）、自然杀伤（NK）细胞等免疫群体动态变化。未来需在患者来源异种移植（PDX）模型等平台验证，并探索FGFR状态、基线缺氧等生物标志物。
结论
仑伐替尼通过双重免疫-血管调控机制，增强放疗与抗PD-L1疗法在肺腺癌中的抗肿瘤效果，为临床开展三重联合治疗提供坚实的临床前依据。
