《Digestive and Liver Disease》：Construction and validation of a screening model for minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: A multi-center study
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本研究针对临床缺乏客观准确的轻微肝性脑病(MHE)筛查工具的问题，开展了肝硬化患者MHE预测模型的构建与验证。研究人员通过多中心纳入705例患者，采用最佳子集筛选和逻辑回归(LR)方法，开发了包含上消化道出血(UGIB)、腹水、白蛋白、血氨-正常值上限比(ammonia-ULN-ratio)、终末期肝病模型(MELD)和长期口服乳果糖6个预测因子的模型。该模型在训练集和验证集的曲线下面积(AUC)分别达0.882和0.867，性能优于Stroop测试，并开发了交互式网络列线图便于临床应用，为MHE的快速筛查提供了可靠工具。
在肝硬化患者群体中，隐藏着一种容易被忽视却危害巨大的并发症——轻微肝性脑病(Minimal Hepatic Encephalopathy, MHE)。作为肝性脑病的最早期阶段，MHE虽无明显的临床症状，但研究表明约56%的MHE患者可能在3年内进展为显性肝性脑病(Overt Hepatic Encephalopathy, OHE)，导致医疗费用增加、住院时间延长甚至死亡风险上升。更令人担忧的是，住院肝硬化患者中MHE的患病率高达约40%，但由于缺乏特异性临床表现或血清标志物，MHE往往被漏诊，成为临床实践中的"隐形杀手"。
目前MHE的诊断主要依赖心理测量肝性脑病评分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score, PHES)，但该方法操作繁琐、耗时较长，限制了其临床应用。其他神经心理学测试如Stroop测验和动物命名测验虽可用于MHE筛查，但结果易受年龄、教育程度、职业和种族等因素影响，且存在学习效应风险，反复测试可能导致假阴性结果。尽管国际指南推荐对所有肝硬化患者进行普遍MHE筛查，但现有方法的局限性严重阻碍了这一策略的实施。因此，开发客观、有效的MHE筛查方法成为临床亟待解决的问题。
针对这一挑战，青岛大学附属医院消化内科的研究团队开展了一项多中心研究，旨在构建并验证一个基于常见风险因素的MHE预测模型。该研究近期发表在《Digestive and Liver Disease》杂志上，为MHE的早期识别提供了新的解决方案。
研究人员采用了严谨的科研设计和方法。他们从青岛大学附属医院消化内科招募了514例患者作为训练队列，从淄博市中心医院老年医学科招募了191例患者作为外部验证队列。所有患者均符合统一的纳入和排除标准，确诊为肝硬化且完成了PHES和Stroop测试。MHE的诊断标准为PHES总Z值<-4。研究团队收集了包括基本资料、实验室检查结果、疾病相关评分和医疗干预措施在内的44个潜在预测因素，采用最佳子集选择法筛选预测因子，并比较了逻辑回归与四种机器学习算法（随机森林、自适应提升、支持向量机和朴素贝叶斯）的性能。最终选择逻辑回归构建预测模型，并通过受试者工作特征曲线下面积(AUC)、校准曲线和决策曲线分析(Decision Curve Analysis, DCA)评估模型的判别能力、校准性能和临床决策效用。
关键技术方法包括：多中心患者队列招募（青岛大学附属医院训练队列514例，淄博市中心医院验证队列191例）；心理测量肝性脑病评分(PHES)和Stroop测试（使用EncephalApp在iPad上完成）进行MHE诊断；最佳子集选择法基于Akaike信息准则(AIC)筛选预测因子；逻辑回归模型构建与四种机器学习算法比较；Bootstrap法内部验证和外部数据集验证。
3.1. 患者特征
训练数据集中共有514例患者入选，其中194例(37.7%)通过PHES诊断为MHE。验证队列包括191例患者，其中77例(40.3%)诊断为MHE。所有患者均因便秘接受长期口服乳果糖治疗。背景数据显示训练集和验证集在服用利尿剂、血小板计数和全身免疫炎症指数(Systemic Immune Inflammation Index, SII)三个变量上存在显著差异，但这些因素均与MHE无关。根据事件每个变量原则，计算所需样本量为6个变量×10/0.377(MHE发生率)≈159例，表明数据集足以进行MHE预测模型的构建和验证。
3.2. 预测因子筛选
单因素分析显示，MHE与非MHE患者在上消化道出血(UGIB)、腹水、白蛋白水平和分级、血氨-正常值上限比(ammonia-ULN-ratio)、Child-Pugh分级、MELD评分和长期口服乳果糖方面存在显著差异。研究人员选择腹水和白蛋白作为预测因子而非复合的Child-Pugh分级，以最大限度减少混杂并提高模型性能。腹水被二分为"无/轻度腹水"和"中/重度腹水"，白蛋白选择水平而非分级作为预测因子以保留更多变量信息。相关性分析和共线性检验证实筛选的预测因子之间相关性弱，无显著多重共线性。基于最低AIC准则，最终选择UGIB、腹水、白蛋白水平、血氨-正常值上限比、MELD和长期口服乳果糖作为MHE预测因子。
3.3. 模型构建与可视化
逻辑回归分析显示，UGIB(优势比4.17，95%置信区间2.53-6.88)、中重度腹水(2.86，1.59-5.16)、白蛋白(0.76，0.70-0.82)、血氨-正常值上限比(5.89，3.43-10.13)、MELD(1.16，1.08-1.26)和长期口服乳果糖(0.04，0.01-0.11)是MHE的独立预测因子。研究人员开发了列线图可视化逻辑回归模型，并创建了交互式网络列线图(
https://xc-web.shinyapps.io/dynnomapp/ )，临床医生可通过输入变量值快速获得预测概率和95%置信区间。
3.4. LR模型与Stroop测试的评价、验证和比较
LR模型在训练集和验证集的AUC分别为0.882和0.867，均显著高于Stroop测试(训练集0.806，验证集0.789)。虽然模型的校准曲线略逊于Stroop测试，但在两个数据集中仍与理想对角线趋势一致。决策曲线分析显示，在广泛的阈值概率范围内，模型提供的净收益始终高于"全部治疗"和"全部不治疗"的极端策略，而Stroop测试在低和高阈值范围内的净收益低于这些极端策略。总体而言，模型表现出比Stroop测试更高的临床决策效用。
研究的讨论部分深入分析了各预测因子与MHE的关联机制。UGIB作为HE的常见诱因，大量血液在胃肠道积聚后，血浆蛋白和血红蛋白被肠道细菌代谢产生过量氨，而肝功能受损阻碍了有效的氨解毒。腹水患者常发生小肠细菌过度生长，大量腹水会延长肠道传输时间，保留的蛋白质被活跃的肠道细菌分解增加氨产量。白蛋白作为肝脏合成功能的标志物，与氨解毒密切相关，低白蛋白血症还可能破坏脑实质内的渗透平衡。血氨是HE的关键致病因素，但部分MHE患者血氨水平正常，可能与血脑屏障对氨的通透性变异有关。MELD用于评估终末期肝病严重程度，与MHE显著相关。乳果糖是HE的一线治疗药物，可减少氨生成底物的积累并调节肠道菌群。
该研究存在一些局限性：外部验证仅限于单一数据集；所有参与者均为住院患者，对门诊患者的适用性需进一步验证；未探索模型预测HE进展的效用；模型在基础状态下构建和验证，未评估治疗后指标变化对模型性能的影响。
综上所述，这项研究成功开发了一个基于六个常规临床指标的MHE预测模型，该模型具有稳健的性能和良好的临床适用性，能够实现肝硬化患者MHE的快速筛查。最佳阈值为0.36，预测概率超过此值的患者应被视为MHE高风险，建议进行确认性检测；低于此值的患者定期随访即可，有助于减少不必要的医疗资源使用。该模型有望解决临床MHE检出率低的问题，推动广泛筛查的实施。值得注意的是，MHE患者的认知障碍可能导致驾驶能力下降、注意力不集中和工作效率降低，这些临床表现与模型结合可能进一步提高筛查性能，值得进一步研究。
