《Digestive and Liver Disease》：ASAP score predicts early HCC recurrence after complete radiological response to locoregional treatments
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本研究针对肝细胞癌（HCC）患者在接受局部治疗获得完全影像学缓解（CR）后高复发率的临床难题，探讨了整合年龄、性别、甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白（PIVKA-II）的ASAP评分系统的预后价值。结果表明，ASAP评分（新界值0.797）是早期（<24个月）HCC复发的独立预测因子，其预测效能优于单一生物标志物及其他评分系统，为HCC患者的风险分层和个体化治疗决策提供了新依据。
肝细胞癌（HCC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，也是肝硬化患者最严重的并发症之一。尽管通过腹部超声联合甲胎蛋白（AFP）监测可以实现早期诊断，并采用消融（如微波热消融，MWTA）或经动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗手段使部分患者获得完全影像学缓解（CR），但肝癌的高复发率，尤其是治疗后两年内的早期复发，仍然是临床面临的巨大挑战。早期复发往往预示着更差的预后，因此，如何在治疗前或治疗后早期准确识别出高复发风险的患者群体，从而指导更密切的随访、考虑辅助治疗或甚至提前评估肝移植（LT）的可能性，成为了肝癌管理中的核心问题。目前，尽管存在一些预测复发风险的模型，如Six-and-Twelve（SAT）评分和aMAP（年龄、男性、白蛋白、胆红素和血小板）评分，但它们大多侧重于总体生存（OS）预测，或未能充分整合反映肿瘤生物学行为的生物标志物。近年来，一些基于生物标志物的算法被开发用于HCC的早期诊断，例如GALAD（性别、年龄、AFP、AFP-L3、DCP）评分，但其在预测预后方面的价值仍需进一步验证。由年龄（Age）、性别（Sex）、AFP和PIVKA-II构成的ASAP评分算法，最初被证明能有效预测HCC的发生。那么，这个简便的评分系统，是否也能在预测HCC患者经过局部治疗获得CR后的早期复发中发挥作用，从而为临床决策提供新的利器呢？这正是发表在《Digestive and Liver Disease》上的这项研究旨在回答的关键问题。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项单中心观察性研究。该研究纳入了2017年4月至2023年12月期间新诊断为HCC、接受MWTA或TACE作为一线局部治疗、并在治疗后1个月通过CT扫描评估达到CR（依据mRECIST标准）的肝硬化患者。所有入组患者需在治疗当天留存了可用于回顾性检测AFP和PIVKA-II的血清样本。主要研究终点是评估ASAP评分对早期HCC复发（治疗后24个月内）的预测价值，并与AFP、PIVKA-II单独使用以及其他已建立的评分（如aMAP、SAT）进行比较。次要终点包括确定ASAP预测早期复发的最佳界值、识别复发的独立预测因素以及评估ASAP对总生存期的影响。研究人员使用富士瑞必欧（Fujirebio）的化学发光酶免疫分析法在Lumipulse G1200分析仪上检测了基线血清AFP和PIVKA-II水平，并据此计算ASAP评分。统计分析采用了单变量和多变量Cox比例风险模型，并通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定ASAP评分的最佳界值。此外，研究还从一个独立的历史队列（验证队列）中对所确定的界值进行了验证。
3.1. 基线特征
研究最终纳入了127名符合条件的患者作为训练队列。患者中位年龄为66岁，男性占79%，病毒性肝炎是主要的肝硬化病因（79%）。大部分患者（86.6%）为BCLC 0期或A期肝癌。治疗前，中位AFP为6.6 ng/mL，中位PIVKA-II为144 mAU/mL，中位ASAP评分为0.60。共有61名患者组成的独立验证队列被用于验证研究结果。
3.2. 早期HCC复发
在中位31个月的随访期间，训练队列中有72名患者（56.7%）出现复发，其中63例为早期复发（24个月内）。整个队列的中位无复发生存期（RFS）为15个月。
3.3. 早期HCC复发的预测因素
多变量分析显示，在“单变量预测模型”中，年龄、男性和肿瘤结节数量是早期复发的独立预测因素。然而，在“复合变量预测模型”（包含各种评分系统）中，ASAP评分是早期复发的唯一独立预测因素，其风险比（HR）为2.57。
3.4. ASAP预测早期复发界值的确定与验证
通过ROC曲线分析，研究人员确定了ASAP评分预测早期复发的最佳界值为0.797（训练队列中曲线下面积AUC为0.66）。在此界值下，ASAP评分的敏感性为57%，特异性为75%。该界值的预测效能优于AFP、PIVKA-II单独使用以及ASAP的诊断界值（0.56）。根据此界值将患者分层，ASAP评分<0.797的患者拥有更长的中位RFS（18个月 vs. 12.5个月）。这一界值在验证队列中同样表现出良好的预测效能（AUC=0.70），并被证实是验证队列中早期复发的独立预测因素。
3.5. 死亡率的预测因素
分析还发现，ASAP评分（界值0.797）是训练队列和验证队列中总体死亡率的独立预测因素。
本研究得出结论，ASAP评分能够有效预测HCC患者在经过局部治疗获得完全影像学缓解后的早期复发和总体死亡率。研究确定的新的ASAP评分界值（0.797）比其原始诊断界值具有更好的预测性能，并且其预测能力优于单独使用AFP或PIVKA-II以及其他一些预后评分系统。这表明，整合了患者基本特征（年龄、性别）和肿瘤生物标志物（AFP、PIVKA-II）的ASAP评分，能够提供超越传统临床病理学指标的预后信息。
这项研究的意义重大。首先，它首次将ASAP评分应用于HCC局部治疗后的预后预测领域，拓展了该评分的临床应用场景。其次，研究结果为临床医生提供了一个相对简便且有效的工具，用于在治疗前识别出那些即使达到CR仍处于高复发风险的患者。对于ASAP评分高的患者，可以考虑更密切的随访监测、更早地评估肝移植可能性，或在未来证据充分时考虑辅助治疗。相反，对于低风险患者，则可以避免过度治疗和相关毒性。尽管本研究存在单中心、回顾性设计以及患者群体以病毒性肝炎肝硬化为主的局限性，但其在独立验证队列中得到的验证结果增强了结论的可靠性。未来需要多中心、前瞻性的研究进一步确认ASAP评分在更广泛HCC人群中的预后价值，并探索将其与其他新型生物标志物或影像组学特征结合，以进一步提升预测准确性，最终实现HCC的个体化精准管理。
