《Emerging Contaminants》：The antithyroid drug methimazole as an emerging aquatic contaminant: Physiological and reproductive disruption in female goldfish (
Carassius auratus) and partial mitigation by thyroxine
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本研究针对抗甲状腺药物甲巯咪唑(MMI)作为新兴水体污染物对鱼类产生的内分泌干扰效应，系统评估了其对雌性金鱼生长性能、血液生化、甲状腺激素水平、卵巢发育及肝脏组织病理学的影响，并探讨了外源性甲状腺激素(T4)的干预效果。结果表明，MMI可诱导金鱼出现严重的甲状腺功能减退，显著抑制生长、扰乱代谢稳态、延迟卵母细胞成熟并导致严重肝损伤，而T4干预可部分逆转上述不良效应。该研究为评估药物类污染物的生态风险提供了重要科学依据。
随着人类社会发展和医药产品广泛使用，越来越多的药物及其代谢产物通过生活污水、医疗废水和养殖排放等途径进入水环境，成为一类备受关注的新兴污染物。抗甲状腺药物甲巯咪唑(Methimazole, MMI)是临床上常用的甲状腺过氧化物酶抑制剂，用于治疗甲状腺功能亢进症。由于其化学性质稳定，常规水处理工艺难以完全去除，MMI在自然水体中被检测出存在，浓度通常在纳克每升级别。尽管环境浓度较低，但其特有的生物活性和潜在持久性引发了生态毒理学家的担忧：这类药物是否会对非靶标水生生物特别是鱼类的内分泌系统产生干扰？
甲状腺激素(Thyroid hormones, THs)包括甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)，在鱼类生长发育、代谢调节和生殖过程中扮演着核心角色。它们通过下丘脑-垂体-甲状腺轴调控合成与释放，并与甲状腺激素受体(TRα/TRβ)结合，影响基因转录，参与神经发育、感官器官形成、鳔和鳍等关键结构的形态发生等重要生命过程。此外，甲状腺激素还调控鱼类生命周期关键转变如变态和渗透压调节，使其能够适应多变的水环境。组织水平的效应由脱碘酶介导，它们将T4转化为生物活性更高的T3，从而确保组织特异性反应。因此，任何干扰甲状腺轴正常功能的环境化学物质都可能引发一系列连锁不良反应，包括生长迟缓、代谢紊乱和生殖能力下降，最终威胁种群稳定和水生态系统健康。
尽管已有大量研究探讨了甲状腺激素及抗甲状腺药物对鱼类生理的影响，但关于T4与MMI联合暴露的相互作用，特别是在组织病理学层面（如卵巢结构和卵母细胞成熟过程）的影响，仍知之甚少。大多数先前研究依赖于系统性指标（如激素滴度或生长指数），而较少关注组织水平的病理变化或卵母细胞发育分期。为了填补这一知识空白，来自伊朗吉兰大学自然资源学院的研究团队开展了一项深入研究，旨在阐明MMI暴露对雌性金鱼(Carassius auratus)生长、甲状腺激素水平、生化指标及性腺组织学的影响，并评估外源性T4能否缓解这些不良效应。相关研究成果发表在《Emerging Contaminants》上。
关键技术方法概述
研究选用240尾成年雌性金鱼，随机分为四组：对照组（椰子油）、T4处理组（10 mg/kg T4）、MMI处理组（20 mg/kg MMI）以及T4+MMI联合处理组。通过单次腹腔注射给药，实验周期为28天。实验期间监测生长性能指标。实验结束后，采集血液样本用于检测血浆生化参数（葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、总蛋白、白蛋白）和甲状腺激素(T3, T4)水平。取卵巢和肝脏组织进行石蜡包埋、切片和H&E染色，通过光学显微镜观察并进行组织病理学评估和卵母细胞发育分期统计。数据采用单因素方差分析(ANOVA)和Tukey事后检验进行统计分析。
3.1. 生长指数
研究人员系统评估了不同处理对金鱼生长性能的影响。结果显示，T4处理组的最终体重、体重增重(WG)、特定生长率(SGR)和体重增加率(BWI)均显著高于其他各组，同时其饲料转化率(FCR)最低，表明饲料利用效率最高。相反，MMI处理组则表现出最差的生长性能，各项生长指标均显著降低，FCR最高。T4+MMI联合处理组的生长指标介于T4组和MMI组之间，表明外源性T4部分缓解了MMI引起的生长抑制。所有实验组的存活率均为100%，无显著差异。这些结果证实了甲状腺激素对鱼类生长的促进作用，以及MMI诱导的甲状腺功能减退对生长的负面影响。
3.2. 生化和激素参数
血液生化分析表明，T4处理显著提高了血浆葡萄糖、总蛋白和白蛋白水平，同时降低了胆固醇含量，并升高了甘油三酯水平。这反映了甲状腺激素对肝脏糖异生、蛋白质合成和脂代谢的促进作用。MMI处理则导致葡萄糖水平显著降低，呈现出代谢受抑的状态。联合处理组的生化指标多呈现中间值。激素检测结果显示，T4组血浆T4和T3水平最高，T3:T4比值也显著升高，提示脱碘酶活性增强。MMI组则表现出最低的甲状腺激素水平，证实了其抑制甲状腺激素合成的作用。联合处理组的激素水平介于T4组和MMI组之间，表明T4部分对抗了MMI的抑制作用。
3.3. 组织学分析
卵巢组织学分析揭示了不同处理对卵母细胞发育的深刻影响。对照组卵母细胞发育呈现正常进程。T4处理组则表现出卵母细胞成熟加速，处于次级卵黄期(O4)的卵母细胞比例显著增加，卵母细胞直径也最大。与之形成鲜明对比的是，MMI处理组卵母细胞发育明显迟滞，大部分停滞在皮质肺泡期(O2)，卵母细胞直径显著减小。联合处理组则显示出部分改善，O4期卵母细胞比例高于MMI组但远低于T4组。肝脏组织病理学检查发现，对照组和T4组肝脏结构基本正常。而MMI处理组出现了严重的肝损伤，包括广泛的细胞质空泡化、明显的坏死和细胞死亡，以及伴有炎性细胞浸润的肝炎。联合处理组的肝损伤程度介于MMI组和对照组之间，表明T4对MMI诱导的肝损伤有一定缓解作用。
研究结论与意义
该项研究清晰地表明，抗甲状腺药物MMI作为一种新兴的水体污染物，对雌性金鱼而言是一种强效的内分泌干扰物。它通过抑制甲状腺过氧化物酶，导致体内甲状腺激素水平显著下降，引发严重的甲状腺功能减退状态。这种内分泌紊乱进而破坏了生长激素-胰岛素样生长因子-1轴的正常功能，抑制了蛋白质合成和营养物质利用，导致生长迟缓。在代谢层面，甲状腺激素的缺乏扰乱了肝脏的糖、脂和蛋白质代谢，表现为血糖、血脂和血浆蛋白水平的异常，并最终引发严重的肝组织损伤，包括脂肪变性（空泡化）、坏死和炎症。在生殖方面，甲状腺激素的缺失可能通过影响垂体促性腺激素的分泌、性激素的合成以及肝脏卵黄蛋白原的生成等多个环节，阻碍了卵母细胞的卵黄积累和成熟过程，造成发育停滞。
值得注意的是，外源性甲状腺激素T4的补充能够部分逆转MMI所引起的大部分负面效应，包括改善生长、调节代谢指标、促进卵母细胞发育以及减轻肝损伤程度。这进一步证实了上述生理紊乱的核心驱动因素是甲状腺激素信号的缺失，而非MMI的直接毒性。T4与MMI联合处理所产生的中间效应也提示，在真实的水环境中，若同时存在多种具有生物活性的污染物，它们之间可能产生复杂的相互作用，从而影响最终的生态毒性效应。
该研究的发现具有重要的环境意义。它首次在组织病理学水平上系统揭示了MMI对鱼类生殖和肝脏健康的潜在危害，为评估这类药物污染物的生态风险提供了关键的毒理学数据。尽管实验所用剂量远高于环境中的实际检测浓度，属于药理学干预剂量，但其揭示的内在作用机制——即通过干扰甲状腺轴影响鱼类关键生理功能——对于理解低浓度、长期暴露的潜在风险具有重要的指示作用。研究成果强调了将药物和个人护理用品(PPCPs)纳入水环境监测和风险评价体系的必要性。未来研究需要转向更环境相关的暴露场景（如长期低剂量水暴露或膳食暴露），并结合分子生物学手段（如检测脱碘酶、甲状腺激素受体、卵黄蛋白原等相关基因表达），从而更精确地揭示其作用机制，并为制定更科学的环境基准和风险管理策略提供依据。
