《Endocrine and Metabolic Science》：Mitochondrial DNA variants, copy number and haplogroups in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis in different ethnic population
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本综述系统分析了线粒体DNA（mtDNA）与2型糖尿病（T2DM）的关联，涵盖变异、拷贝数（mtDNA-CN）及单倍群。核心发现包括：mtDNA-CN降低（OR=0.68）显著增加T2DM风险；A3243G变异（OR=3.45）为强风险因子；T16189C变异在亚洲人群中风险更高（OR=1.31）；单倍群N9a对东亚人群有保护作用（OR=0.71）。研究强调了mtDNA在氧化磷酸化（OXPHOS）、活性氧（ROS）产生及炎症通路中的机制，为T2DM的精准预防提供了新视角。
引言
2型糖尿病（T2DM）作为一种全球性健康挑战，其患病率、病理生理学及治疗反应均存在显著的种族差异。核基因组关联研究（GWAS）仅能解释T2DM遗传性的一部分。线粒体DNA（mtDNA）变异、拷贝数改变和单倍群已被认为与疾病易感性相关，但既往证据存在不一致性和人群特异性。本研究通过系统检索七个数据库（1998-2025年），遵循PRISMA 2020指南，旨在系统评估mtDNA特征与T2DM在不同种族人群中的关联。
方法
本研究采用系统评价和荟萃分析设计，基于PICO框架。系统检索了PubMed、Embase等七个数据库，涵盖中英文文献。纳入标准为探讨mtDNA变异、拷贝数或单倍群与T2DM关联的原始研究。研究质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）和Q-Genie工具进行评估。采用随机效应模型进行荟萃分析，并通过亚组分析和敏感性分析探讨异质性来源。
结果
1. 研究特征与质量
最终纳入48项研究，共28,178名参与者（13,631例T2DM病例和14,547例对照）。研究质量总体中等（平均NOS评分6.1），其中9项为高质量研究（NOS ≥7）。研究人群覆盖欧洲、亚洲、美洲等多个种族。
2. mtDNA拷贝数与T2DM风险
五项研究（3,212名参与者）的荟萃分析显示，mtDNA拷贝数降低与T2DM风险增加显著相关（合并OR = 0.68, 95% CI: 0.52–0.89, p = 0.005）。每单位mtDNA拷贝数降低，T2DM风险增加32%。该关联在东亚人群中尤为显著（OR = 0.65），而在欧洲人群中未达统计学意义（OR = 0.73）。异质性为64%。
3. mtDNA变异与T2DM风险
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A3243G变异：位于MT-TL1基因的A3243G变异显示出最强的风险效应（合并OR = 3.45, 95% CI: 2.12–5.61, p < 0.001），该关联在不同种族间一致。
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T16189C变异：位于D-loop区的T16189C变异在亚洲人群中与T2DM风险显著相关（OR = 1.31, p = 0.001），但在欧洲人群中关联较弱。
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其他变异：如m.8344A>G、m.15043G>A等也在特定人群中显示出风险关联。
4. mtDNA单倍群与T2DM风险
单倍群分析显示，N9a单倍群在东亚人群（日本、中国、维吾尔族）中具有保护作用（合并OR = 0.71, 95% CI: 0.58–0.87, p = 0.001），携带者T2DM风险降低29%。而欧洲常见的单倍群（如H、J、K、T、U）未显示显著关联。
5. 联合分析与机制探索
两项研究同时分析了多种mtDNA特征（拷贝数、变异、单倍群），提示综合评估可能提供更全面的风险信息。机制研究表明，mtDNA异常通过损害氧化磷酸化（OXPHOS）、增加活性氧（ROS）产生以及激活炎症通路，导致胰岛素抵抗和β细胞功能紊乱。
6. 异质性与发表偏倚
异质性主要源于种族差异。亚组分析显示，按人群分层后异质性显著降低。发表偏倚评估（漏斗图、Egger's检验）未发现明显偏倚。
讨论
本综述提供了迄今为止最全面的证据，表明mtDNA变异、拷贝数和单倍群与T2DM风险存在显著关联，且这些关联具有种族特异性。mtDNA拷贝数作为定量生物标志物，显示出与T2DM风险的剂量反应关系。A3243G等致病性变异的影响广泛，而T16189C和N9a单倍群的影响则呈现人群特异性。机制上，mtDNA功能障碍通过影响能量代谢、氧化应激和炎症参与T2DM发病。
研究的局限性包括部分研究未报告Hardy-Weinberg平衡检验、人群分层控制或多重检验校正。然而，敏感性分析表明这些局限性未对整体结果产生实质性影响。
结论
线粒体DNA在2型糖尿病的发病机制中扮演重要角色，其影响具有种族特异性。整合mtDNA生物标志物（如拷贝数、特定变异和单倍群）到风险预测模型和精准医疗策略中，有望为不同种族人群的T2DM预防和管理提供新途径。未来研究应侧重于大型多种族队列验证，并深入探索其分子机制和临床转化价值。
