可调控对映选择性电催化非活化烯烃功能化：实现发散性合成的新策略

《Nature Communications》：Tunable enantioselective electrocatalytic functionalization of unactivated alkenes

本研究针对非活化烯烃对映选择性功能化的合成难题，开发了一种可调控的电催化系统，通过镍/钴双催化体系实现 dehydrogenative allylation、alkenylation 和 hydroalkylation 三种反应路径的精准控制，在温和条件下高效构建手性季碳中心，为复杂分子合成提供了绿色、高效的解决方案。

　　

在有机合成领域，烯烃作为最基本的构建模块之一，其高效、高选择性的功能化转化一直是化学家们追求的目标。然而，与含有吸电子基团的活化烯烃不同，非活化烯烃由于电负性较低，难以与亲核试剂发生传统的迈克尔加成反应。更令人困扰的是，如何实现反应路径的可调控性，从相同底物出发选择性获得不同结构的产物，同时保持优异的对映选择性，这成为合成化学领域长期存在的挑战。

传统化学氧化剂的使用往往伴随着副反应、废物产生以及手性控制不佳等问题。正是在这样的背景下，中国科学技术大学的郭昌教授团队在《Nature Communications》上发表了创新性研究成果，开发了一种基于电化学的可持续合成平台，成功实现了非活化烯烃的可调控对映选择性功能化。

该研究主要运用了以下关键技术方法：通过循环伏安法验证镍结合烯醇中间体的氧化机制；利用手性Box配体实现立体选择性控制；采用镍/钴双催化体系调控自由基终止路径；通过氘代标记实验和自由基钟实验证实反应机理；结合DFT计算阐明对映选择性和化学选择性的起源。

反应开发

研究人员以苯并恶唑基乙酸酯(1a)和己烯(2a)为模型底物，在非分隔电解池中进行反应条件优化。通过系统筛选发现，使用环戊基取代的Box配体L5能够以72%的产率和92%的对映选择性获得烯基化产物4a。更为重要的是，研究团队发现反应的化学选择性高度依赖于添加剂的选择：使用三氟甲基取代的salen-Co添加剂A5可选择性地获得烯丙基化产物3a(74%产率，92% e.e.)，而使用(TMS)₃Si-H作为氢原子转移试剂则能得到氢烷基化产物5a(60%产率，93% e.e.)。

控制实验进一步证实了电化学方法的独特优势。在没有手性路易斯酸催化剂、添加剂A5或电流的情况下，反应完全被抑制。使用Ag₂O作为化学氧化剂时，虽然能得到产物，但完全丧失了立体选择性控制，这凸显了电化学在清洁转化和对映选择性方面的显著优势。

底物适用范围

在最优反应条件下，研究团队系统考察了该方法的底物适用性。对于非活化烯烃而言，含有氯、溴、羟基、保护羟基、邻苯二甲酰亚胺和酰胺等官能团的底物都能很好地兼容该反应。不同碳链长度的烯烃底物都能以良好的产率和优异的对映选择性转化为相应产物。特别值得关注的是，该方法对复杂分子如(R)-香芹酮和孕烯醇酮衍生的烯烃也表现出良好的适用性。

对取代的苯并恶唑基乙酸酯1的研究表明，苯并恶唑部分的改变对反应结果影响较小。酯基的变化以及羰基α位不同取代基的引入都能保持高效的反应活性。此外，1,2-苯并异恶唑-3-基乙酸酯也能顺利参与反应，以高对映选择性得到目标产物。

合成应用

该方法的合成实用性通过多个转化实例得到充分展示。首先，研究团队成功将丙烯气体应用于不对称电催化烯丙基化反应。富含对映体的产物3a中的烯烃部分可作为多功能合成手柄，进一步转化为烷烃6和醇7。通过酯基还原和烯烃氢化，能够以66%的产率和92%的对映选择性获得相应醇8。此外，富含对映体的产物3x中的苯并恶唑部分可方便地转化为醛9和酮10、11，为获取多样手性结构提供了可能。

最为引人注目的是，该方法成功应用于(S)-SYK抑制剂的形式合成。通过对富含对映体的氢烷基化产物5d进行还原、O-甲磺酰化等步骤，最终以92%的产率获得N-Boc产物14，并完全保持对映体纯度。随后的去保护和水解反应生成醛，进一步还原得到富含对映体的醇15，这是合成(S)-SYK抑制剂的关键中间体。

机理研究

通过循环伏安实验，研究人员证实了镍结合烯醇中间体的存在及其在电子转移过程中的关键作用。氘代标记实验显示，使用(TMS)₃Si-D时，反应专一性地获得氘代产物16(98% D掺入)，为氢原子转移介导的C-H键形成和关键中间体的自由基特性提供了直接证据。

自由基钟实验进一步支持了α-酮自由基中间体的形成。β-蒎烯17在电化学条件下发生开环反应，以90%的产率和88%的对映选择性获得开环产物18。含有环丙烷的烯烃19在两种添加剂(A1和A5)作用下都能有效促进环丙烷开环过程，以优异的对映选择性得到产物20。

DFT计算深入揭示了反应的对映选择性和化学选择性起源。计算表明，手性镍结合的α-羰基自由基(INT39)通过Giese加成产生烷基自由基INT49，该步骤的过渡态能量差为1.8 kcal/mol，与实验观察到的92% e.e.一致。对映选择性主要源于苯并恶唑酯底物的不同配位模式，而这些不同的配位模式导致相反的面选择性。

在协同催化体系中，钴作为HAT催化剂促进自由基终止过程。DFT计算显示，在有利位点进行HAT的能垒比替代位点低2.2 kcal/mol，这合理解释了烯丙基化反应中观察到的化学选择性。

基于机理研究和DFT计算结果，研究团队提出了合理的催化机理：反应始于底物1与镍催化剂的缩合，形成镍结合烯醇中间体(I)；随后通过阳极SET途径氧化生成镍配位自由基中间体(II)；该自由基物种经过立体选择性拦截非活化烯烃，建立手性中心，形成烷基自由基III，这一关键步骤控制了可调控催化循环中的不对称诱导。

至关重要的是，烯丙基化、烯基化和氢烷基化路径的分歧由不同的自由基终止过程控制。在镍/钴双电催化条件下，原位生成的烷基自由基III通过钴催化剂经历空间控制的HAT过程，优先在空间位阻较小的位点形成烯丙基化产物3。 Alternatively，引入(TMS)₃Si-H作为基团转移试剂选择性捕获自由基III，产生氢烷基化产物5。相反，在没有额外终止试剂的情况下使用添加剂A1，促进烷基自由基中间体III的单电子氧化，形成碳正离子物种V，该中间体被2,6-卢剔啶稳定，并经历碱促进的β-氢消除，最终提供富含对映体的烯基化产物4。

这项研究开发了一种通用的镍电催化系统，能够从相同底物出发实现可调控的对映选择性转化，获得三种不同的产物类型——烯丙基化、烯基化和氢烷基化，且均具有优异的对映选择性(最高达98% e.e.)。该成功的关键在于电生镍结合α-羰基自由基与非活化烯烃的立体控制耦合，其中选择性自由基终止途径决定化学选择性。这一可持续的电催化平台在温和条件下运行，无需外部氧化剂，展现出优异的官能团耐受性和广泛的底物适用范围(63个实例)。该方法的合成实用性通过(S)-SYK抑制剂的简化形式合成得到突出展示，标志着电化学不对称合成领域的重大进展。