《Nature Communications》：Formal anti-Markovnikov hydration of alkenes via paired electrolysis intercepting water-splitting
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本研究针对未活化α-烯烃的反马氏水合这一催化领域长期存在的挑战，开发了一种配对电催化策略。研究人员通过在分隔电解池中耦合阳极Fe催化烯烃环氧化和阴极Mn催化环氧化物氢化，成功利用水裂解过程实现了以水为唯一氧源和氢源的形式反马氏水合反应。该策略突破了传统方法对烯烃类型的限制，为合成末端伯醇提供了原子经济性高、官能团耐受性好的新途径，展示了利用配对电解驱动热力学不利反应的创新理念。
在有机合成领域，如何将水直接、选择性地加成到碳碳双键上制备伯醇，一直是个极具挑战性的课题。按照经典的马尔科夫尼科夫规则，简单烯烃与水加成通常会得到仲醇而非末端伯醇。更为棘手的是，从热力学角度看，水以反马氏规则方式加成到未活化烯烃上是一个能量上坡过程（ΔG° = +4.14 kJ/mol），这为开发直接水合方法带来了巨大障碍。
多年来，化学家们提出了多种策略来应对这一挑战。格拉布的三重接力催化和阿诺德设计的工程化反马氏加氧酶展示了通过正交氧化还原序列实现反马氏选择性的可能性，但这些方法大多局限于苯乙烯类底物且需要化学计量试剂。近年来，雷和里特团队开发的光催化策略通过烯烃单电子氧化实现了苯乙烯和部分二取代烯烃的反马氏水合，但对未活化α-烯烃仍需高氧化电位（>2.5 V vs SCE），限制了其应用范围。
另一种思路是通过两步法序列实现形式上的反马氏水合：先将烯烃环氧化，再对环氧化物进行还原开环。例如，甘绍尔和诺顿开发的双催化体系利用钛和铬催化剂选择性还原环氧化物，但单烷基环氧化物不兼容；贝勒报道的铁或钴催化Meinwald重排-氢化序列则对某些可还原官能团耐受性差。虽然这些方法拓展了底物范围，但都未直接使用水作为氧源或氢源，而是依赖过氧化物提供氧原子、氢气提供氢原子，影响了转化的原子经济性。
面对这些挑战，南方科技大学的王建春团队思考：电化学能否为解决这一难题提供新的驱动力和反应路径？电化学技术因其独特的氧化还原耦合能力，在有机合成中日益受到重视。特别是利用电能将水裂解为其氧化还原等价物的思路，为这类氧化还原中性反应提供了诱人的前景。
研究人员设想了一种配对电催化策略：阳极产生的高价金属氧物种（M=O）拦截烯烃生成环氧化物，后者通过Meinwald重排转化为醛；同时，阴极产生的金属氢物种（M-H）拦截醛中间体，最终得到反马氏醇。具体而言，M=O物种可通过金属水合物的质子耦合阳极氧化产生，而阳极产生的质子可用于阴极还原形成M-H物种。值得注意的是，金属氧和金属氢中间体分别与工业上重要的析氧反应（OER）和析氢反应（HER）密切相关。通过用烯烃环氧化拦截OER、用醛氢化拦截HER，可将水裂解过程转化为具有合成价值的反马氏水加成反应。
这项发表于《Nature Communications》的研究成功将这一概念转化为现实。研究团队在膜分隔的H型电解池中建立了电催化平台，实现了烯烃的形式反马氏水合。该方法解决了三个关键难题：缺乏对多种环氧化物（特别是烷基取代环氧化物）的选择性电化学还原方法；未活化α-烯烃在温和条件下难以环氧化；以及如何在单一电化学体系中兼容地整合两个半反应。
关键技术方法包括：在阴极室使用锰联吡啶催化剂（如EC-5）与路易斯酸（如Al(OTf)3）协同促进环氧化物的Meinwald重排和醛中间体的氢化还原；在阳极室使用铁卟啉催化剂（如EC-12）实现以水为氧源的烯烃环氧化；通过Nafion膜实现质子在两室间的传递，建立水消耗的闭环系统。研究人员还通过循环伏安法、同位素标记等实验对反应机制进行了深入探究。
阴极环氧化物氢化
研究人员首先重点优化了阴极半反应——环氧化物还原为反马氏醇。他们提出了一种协同策略：路易斯酸催化剂通过Meinwald重排活化环氧化物形成醛中间体，电生金属氢化物则还原中间体得到醇。以1,1-二烷基取代环氧化物1为模型底物，经过系统筛选发现Al(OTf)3是该类环氧化物Meinwald重排的兼容性路易斯酸催化剂。抑制竞争性HER是关键考虑因素，研究人员根据pKa值和文献 precedent 为每种电催化剂定制质子源。锰联吡啶复合物（如EC-5）在四氢呋喃中表现出优异性能，即使室温下也能高效反应。控制实验证实了锰催化剂和电流的不可或缺性。
时间进程研究和循环伏安分析揭示了反应机制：路易斯酸触发环氧化物Meinwald重排为醛（步骤A）；Mn(I)催化剂在阴极发生双电子还原（步骤B），质子化形成(bpy)Mn(CO)3H（步骤C）；该锰氢化物可向醛提供氢负离子（步骤D），质子化后再生Mn(I)催化剂（步骤E）。此外，(bpy)Mn(CO)3H可进一步还原为[(bpy)Mn(CO)3H]-（步骤F），其亲核性更强，能还原羰基（步骤G）。
阳极烯烃环氧化
接下来研究人员优化了阳极半反应——以水为氧源的烯烃环氧化。使用1,1-二取代烯烃3为底物，筛选了多种能产生高价金属氧物种的电催化剂。铁卟啉催化剂表现出最佳性能，其中含缺电子且位阻较大的间位取代基的卟啉（如EC-12）效果最好。反应参数如溶剂、轴向配体、水量等均影响环氧化效率。控制实验确认了铁催化剂和电力的必要性。
循环伏安研究表明，铁卟啉EC-12在干燥DME中显示出两个准可逆氧化还原特征（E1/2=0.99和1.21 V vs Fc+/0），分别对应FeIV/III氧化还原对和卟啉环氧化。加水后两个电位均出现催化电流，表明OER可从两个物种发生。滴定烯烃3导致催化电流逐渐增加，说明中性氧铁(IV)复合物和氧铁(IV)卟啉π-阳离子自由基都能介导向烯烃底物的氧原子转移（OAT）。
底物范围与合成应用
在确立各半反应条件后，研究人员首先考察了阴极环氧化物氢化的底物范围。烷基和芳基取代的末端环氧化物都能以高收率和优异区域选择性转化为反马氏醇。Meinwald重排需要针对性选择路易斯酸：Al(OTf)3对1,1-二烷基取代环氧化物有效，Ce(OTf)3最适合单烷基取代环氧化物，Fe(BF4)2·6H2O用于芳基取代环氧化物。该方法展示出广泛的官能团兼容性，包括苯甲酰保护醇、硅醚、甲苯磺酰基、芳基卤素、三氟甲氧基、三氟甲硫基、乙酰氧基、甲酯等。即使对阴极还原敏感的官能团如酮、甲苯磺酰保护氮也能很好耐受。研究人员成功将环氧化物还原应用于天然产物和药物分子衍生物，如己酮可可碱、萘丁美酮、雌酮、α-生育酚、β-D-吡喃果糖和薄荷醇等衍生物，展示了该方法在复杂分子功能化中的潜力。
对于内环氧化物，标准条件下发生Meinwald重排形成相应酮而不进一步氢化。通过优化发现，使用原位生成的温和路易斯酸Fe(TPP)OTf和更富电子的叔丁基取代联吡啶复合物EC-6可实现内环氧化物的串联重排-还原。含给电子和吸电子取代基的芳环、各种烷基链大小、环状框架甚至三取代环氧化物都能成功反应。立体化学探针实验表明重排过程具有立体专一性，支持协同机理而非离散碳正离子中间体。
将阳极和阴极过程结合为两步序列，实现了烯烃的整体反马氏水合。多种末端烯烃（烷基和芳基取代）都能高效转化为相应末端醇。值得注意的是，以往方法难以处理的未活化α-烯烃也能以良好收率实现水合。内烯烃也可通过先环氧化再在改进条件下还原来处理。与之前使用分子氢的铁催化氢化方法相比，该协议成功兼容了炔烃和腈类等可还原官能团。芳基碘和烷基溴等可还原基团在反应条件下保持完整。
研究还展示了方法的模块化和化学选择性。通过选择是否在阴极步骤中加入路易斯酸，可引导Mn-H物种还原分子中的环氧化物或羰基。例如，烯烃69先阳极环氧化为含环氧化物和芳香酮的中间体70。无路易斯酸条件下阴极还原时，Mn电催化剂选择性氢化芳香酮得到72，环氧化物保持完整；而标准路易斯酸辅助条件下，环氧化物优先开环还原（71），二芳基酮保持完整。这种精确化学选择性在酮洛芬醇75的流线型合成中得到体现，展示了该方法在生物活性化合物合成中的潜力。
配对电解验证
最后，研究人员验证了形式反马氏水合可在集成电化学系统中通过配对电解实现。在Nafion膜分隔的双室H型电解池中，阳极Fe催化烯烃环氧化与阴极Mn催化环氧化物还原相结合，以水为化学计量试剂将烯烃转化为相应反马氏醇。阳极水氧化产生的质子通过Nafion膜扩散至阴极，用于形成Mn-H物种，电子通过外电路还原Mn催化剂，建立了水消耗的闭环系统。值得注意的是，独立进行阴极环氧化物还原时需要超化学计量TFE，而配对条件下仅需50或20 mol% TFE即可，凸显了两室通过质子传输实现化学耦合。
同位素标记实验证实了水在配对电解中作为质子源（57-D），当同时使用TFE-d和D2O时氘代率高达91%。使用H218O的同位素标记实验进一步支持水作为氧源。该配对电解协议适用于多种底物，包括挑战性未活化α-烯烃、1,1-二烷基取代、芳基取代和内烯烃。所有案例中，配对条件下的分离收率与阴极环氧化物还原相当，表明配对操作在避免牺牲阳极或化学计量酸的同时不损失效率。进一步机理研究显示，3小时电解中阳极和阴极的法拉第效率分别为54%和52%，阳极和阴极电位分别约为+1.3 V和-1.4 V vs Fc/0，与CV研究中生成Fe=O和Mn-H物种所需电位密切匹配。顶空气相色谱分析确认了H2和O2的析出，与反应过程中拦截HER和OER路径一致。
结论与展望
本研究建立了统一的电化学平台，实现了长期以来追求的各种烯烃（特别是未活化α-烯烃）的形式反马氏水合。通过耦合铁氧物种介导的阳极烯烃环氧化和锰氢化物催化的阴极环氧化物还原，证明OER和HER中间体可被高效拦截并重定向至整体反马氏水合。与现有反马氏醇合成方法相比，该电还原协议的突出优势在于对烷基和芳基环氧化物的区域选择性、对多种可还原官能团的出色耐受性以及可调化学选择性的模块化特性。
除了推动烯烃功能化前沿，该方法展示了配对电解如何克服热力学限制。这一蓝图有望启发其他反热力学反应的更广泛应用。研究团队正在通过化学修饰电极解决氧化还原兼容性问题，最终可能实现无分隔池中的反马氏水合。这项工作不仅为反马氏醇提供了可持续合成路线，更为利用配对电解驱动热力学不利反应提供了概念蓝图，在有机合成和绿色化学领域具有重要里程碑意义。
