新生儿胸腺动态通过调控调节性T细胞抑制潜能影响自身免疫病理的机制研究

《Clinical Immunology》：Neonatal Thymic Dynamics Influence Autoimmune Pathology by Shaping the Suppressive Potential of Regulatory T Cells

本研究针对新生儿胸腺微环境如何塑造调节性T细胞（Treg）功能并影响自身免疫疾病发生这一关键问题，通过建立原发性干燥综合征（pSjD）小鼠模型，系统分析了出生后3天与7天胸腺切除（TX）对自身免疫病理的差异影响。研究发现，出生后3天胸腺上皮细胞（TECs）尤其是髓质上皮细胞（mTECs）和Treg细胞显著扩增，而此阶段胸腺切除会损害胸腺来源Treg（tTreg）和外周诱导Treg（pTreg）的生成及功能，导致更严重的多器官炎症和自身抗体产生。该研究揭示了新生儿胸腺动态变化在维持外周免疫耐受中的核心作用，为理解自身免疫疾病早期起源提供了新视角。

　　

自身免疫疾病如原发性干燥综合征（pSjD）的发病机制一直是免疫学领域的研究难点。早在半个多世纪前，科学家就发现新生小鼠胸腺切除（TX）可诱发实验性自身免疫疾病模型，但新生儿胸腺微环境动态变化如何调控自身免疫的具体机制尚不明确。胸腺上皮细胞（TECs）尤其是髓质上皮细胞（mTECs）在T细胞中枢耐受建立中起关键作用，而调节性T细胞（Treg）是维持外周免疫耐受的核心力量。然而，新生儿期胸腺动态变化是否通过影响Treg细胞功能参与自身免疫病理发生，仍有待深入解析。

为回答这一问题，日本德岛大学的研究团队在《Clinical Immunology》发表论文，通过建立pSjD模型小鼠（NFS/sld品系），系统分析了出生后3天（day 3-TX）与7天（day 7-TX）胸腺切除对自身免疫病理的差异影响，并深入探究了新生儿胸腺微环境中TECs与T细胞分化的动态变化。研究首次揭示出生后3天是胸腺mTECs扩增和Treg细胞生成的关键窗口期，此阶段胸腺切除会通过破坏tTreg输出和pTreg分化，导致Treg功能抑制缺陷，从而诱发严重自身免疫病变。

本研究主要采用以下关键技术方法：利用NFS/sld小鼠建立新生儿胸腺切除模型；通过组织病理学评分和免疫荧光染色评估器官炎症程度；运用流式细胞术分析胸腺细胞、TECs及外周T细胞亚群动态；通过体外抑制实验检测Treg功能；采用RNA测序（RNA-seq）分析胸腺组织基因表达谱。

诱导自身免疫病变的新生儿胸腺切除

研究发现，day 3-TX小鼠在泪腺、唾液腺和肺部出现更严重的淋巴细胞浸润和炎症评分，且血清抗SS-A/SS-B自身抗体水平显著高于day 7-TX组。提示出生后3天胸腺微环境对系统性自身免疫具有关键调控作用。

新生儿TX小鼠外周淋巴组织免疫表型分析

day 3-TX小鼠脾脏和颈淋巴结中CD4⁺T细胞总数减少，但效应/记忆性T细胞（CD44^highCD62L^-）比例显著升高，Treg频率虽增加但功能异常，提示胸腺切除导致外周T细胞稳态失衡。

新生儿胸腺中TEC亚群特征

出生后3-7天，胸腺上皮细胞（TECs）总数持续增加，其中mTECs比例逐渐上升，Aire⁺mTECs在出生后5天达到峰值。RNA-seq显示mTEC相关基因（如Ccl21a、Aire）在出生后7天表达上调，表明新生儿胸腺微环境在此阶段经历功能成熟。

新生儿胸腺中T细胞分化

出生后3天起，胸腺中CD4单阳性（CD4SP）、CD8单阳性（CD8SP）及Treg细胞（Foxp3⁺CD25⁺）数量显著增加，证实出生后3天是T细胞（尤其是Treg）分化的关键期。

新生儿淋巴器官中Treg细胞分化

出生后3-7天，脾脏中tTreg（CD304^high/Helios⁺）和pTreg（CD304^-/low/Helios^-）群体均显著扩增，而day 3-TX小鼠两者数量均减少，表明新生儿胸腺输出对外周Treg库建立至关重要。

胸腺和脾脏中Treg细胞扩增与功能

Ki-67增殖检测显示出生后3天胸腺Treg开始活跃增殖，随后向脾脏迁移。体外抑制实验证实day 3-TX来源的Treg对常规T细胞（Tconv）的抑制能力显著受损，功能缺陷与自身免疫病理严重程度相关。

研究结论强调，新生儿胸腺在出生后3天左右经历关键的动态变化，包括mTECs扩增、Aire表达上调及Treg细胞大量生成。此阶段胸腺切除会中断tTreg输出，破坏pTreg分化，并导致Treg功能异常，从而无法控制自身反应性T细胞活化，最终引发多器官自身免疫病变。该研究不仅揭示了新生儿胸腺动态与自身免疫疾病的内在联系，还为早期干预免疫耐受失衡提供了理论依据。值得注意的是，人类先天性心脏病手术中的新生儿胸腺切除同样报道伴随T细胞库减少和自身免疫风险增加，提示本研究发现的机制可能具有临床相关性。未来需通过单细胞测序等技术进一步解析胸腺细胞与TECs的互作网络，为自身免疫疾病的防治开辟新路径。