中国儿科患者中抗抑郁药超说明书使用的普遍情况及特征

《General Psychiatry》：Prevalence and characteristics of off-label use of antidepressants in paediatric patients in China

中国7家精神专科医院2019年儿童青少年抗抑郁药处方数据显示，非适应症使用率达2.61%，且剂量普遍低于FDA和Micromedex推荐标准，可能与代谢差异、安全顾虑及缺乏本土临床数据有关。

　　

致编辑：

在儿科患者（0-18岁）中非标签用途使用药物这一问题在全球范围内受到了越来越多的关注。非标签用途使用药物意味着超出其批准的市场授权范围使用药物（例如，患者年龄、适应症、剂量和给药途径）。先前的文献报告称，全球范围内儿科患者中非标签用途使用药物的普遍率在36.3%到97.0%之间。1 非标签用途用药是导致药物不良反应的潜在风险因素2 3，并且可能增加治疗效果不佳的风险。4 美国食品药品监督管理局（FDA）已经制定了许多法律和政策，以鼓励或强制制药公司考虑并进行儿科临床试验。尽管如此，美国大约四分之三的处方药物尚未在儿科人群中进行评估。5

关于中国儿童中抗抑郁药非标签用途使用的当前普遍情况，仍存在很大的知识空白。一项先前的中国研究表明，自2013年至2016年以来，为儿童开具抗抑郁药的情况有所增加。6 此外，儿童和青少年精神科门诊患者中抗抑郁药的非标签用途使用率高达15.8%。7 因此，有必要根据中国及其他地区的药物使用研究中的有效证据，监测抗抑郁药在儿科人群中的疗效和安全性，并确定合适的剂量。本研究旨在调查在中国获批且被Micromedex数据库（一个基于美国的全面、基于证据的临床决策支持系统）推荐的抗抑郁药的非标签用途使用情况。8 这些药物在美国被批准用于成人和儿科人群，但在中国仅被批准用于成人。

本研究从中国精神专科医疗中心的电子健康记录中提取了数据。纳入的医院包括北京大学第六附属医院、天津安定医院、湖南省脑科医院、南京脑科医院、哈尔滨第一专科医院、武汉精神卫生中心和深圳康宁医院，这些医院都是三级教学和研究医院，为全国的精神疾病患者提供高级医疗服务。本研究得到了每家医院的机构审查委员会的批准，并且由于数据在数据库中已去标识化，因此无需患者的书面知情同意。

在这项回顾性研究中，收集了2019年所有符合以下标准的门诊患者的资料：1：任何年龄的2> 并且 被开具了至少一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂抗抑郁药（度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、文拉法辛或西酞普兰）。所有这些药物在中国仅被批准用于成人。 所有上述处方药物均按照世界卫生组织药物统计方法合作中心推荐的解剖治疗化学分类系统进行编码和分类。9 通过中国国家药品监督管理局（NMPA）和FDA的官方网站，从国家药品代码和Drugs@FDA数据库中识别研究药物。此外，我们还总结了IBM Micromedex-Thomson评分系统的证据，其中有效性级别为IIa、推荐级别为IIb及以上的证据，作为非标签用途使用的依据。对于每种抗抑郁药，我们系统地审查并检索了其最新的产品标签和附录以及Micromedex数据库的评分，以确定药物适应症。如果标签中包含以下任何内容，则认为该药物被批准用于儿科适应症：(a) “适应症和用法”部分中明确提及儿科患者；(b) “剂量和用法”部分中有关于儿科剂量的具体信息；或(c) “特定人群使用，儿科使用”部分中明确提及儿科患者。

这五种抗抑郁药在中国对成人有多种适应症，但都用于治疗抑郁症，而度洛西汀还有一个非精神科适应症（即慢性肌肉骨骼疼痛）。根据Micromedex数据库，文拉法辛主要被批准用于治疗儿童的非抑郁性疾病，如焦虑症或注意力缺陷/多动障碍。

在中国成人患者和美国儿科患者中，用于治疗抑郁症的每日推荐抗抑郁药剂量范围相当，但度洛西汀和西酞普兰除外。然而，在中国，使用相同抗抑郁药治疗不同适应症的成人患者之间的每日剂量差异较大。

我们主要关注的是0-18岁儿科患者以及年龄超出FDA批准范围且不符合Micromedex-Thomson评分系统推荐范围的患者比例。我们还计算了18岁以下患者以及年龄超出FDA和Micromedex推荐范围的患者每人的处方数量（在线补充电子表格1）。次要结果是中国的处方剂量与年龄之间的差异，以及FDA批准标签上显示的剂量与Micromedex评分系统推荐的剂量范围之间的差异。

所有数据均由两名研究人员独立收集和提取。我们提取了以下变量：(a) 该药物是否获得NMPA和/或FDA的批准，可用于成人和/或儿科人群；(b) 批准的年龄和每日剂量范围。在Micromedex数据库中，我们提取了该药物在儿科人群中的任何适应症，以及证据水平、药物有效性评级和推荐等级的信息。我们对患者数量、处方数量以及每位患者的处方数量进行了描述性分析，并提供了连续变量的中位数（四分位数范围（IQR）。此外，我们还计算了每位患者每种调查药物的处方数量。研究期间每位患者所处药物的每日最大剂量按年龄进行了散点图绘制，虚线表示批准的范围。

本研究共纳入了76,120名符合条件的患者，共有303,252份处方。中位年龄（IQR）为46岁（31至59岁）。对于所有抗抑郁药，被开具这些药物的女性患者（n = 55,617）人数多于男性患者（n = 20,503）。

在纳入的抗抑郁药中，文拉法辛的患者数量最多（n = 19,239），艾司西酞普兰的处方数量最多（n = 127,907）。西酞普兰的年处方数量最高（每位患者11,458次/2,376次；每位患者4.82次处方），其次是文拉法辛（8,045次/19,239次；每位患者4.18次处方）。同时，艾司西酞普兰的年处方数量最低（每位患者13,203次/38,356次；每位患者3.44次处方；在线补充电子表格2）。

FDA和Micromedex认可的在中国儿科患者中抗抑郁药的非标签用途使用情况如表1所示。总体而言，每种药物在儿科患者中的使用比例在1.09%到6.85%之间。氟西汀的儿科患者使用比例最高（n = 437，6.85%），而西酞普兰的比例最低（n = 26，1.09%）。对于年龄超出FDA和Micromedex推荐范围的患者比例，氟西汀（n = 5，0.08%）和艾司西酞普兰（n = 28，0.07%）的比例略高，而文拉法辛（n = 3，0.02%）和西酞普兰很少被用于这一群体。在18岁以下患者中，氟西汀的使用比例最高。

表1

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与中国FDA和Micromedex处方推荐相比的中国儿科患者中抗抑郁药的非标签用途

图1

显示了在中国儿科人群中这五种研究药物的处方情况，按年龄和剂量绘制。几乎所有接受处方的儿科患者都在FDA和Micromedex推荐的年龄范围内；然而，实际使用的剂量低于FDA和Micromedex批准的范围。

图1

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在中国儿科患者中处方的抗抑郁药的每日最大剂量。(A) 度洛西汀；(B) 艾司西酞普兰；(C) 氟西汀；(D) 文拉法辛；(E) 西酞普兰。两条虚线之间的区域是FDA和Micromedex批准的这些药物的年龄和剂量范围。FDA，美国食品药品监督管理局；Max，最大值；Min，最小值。

我们的研究是首次调查中国儿科患者中五种抗抑郁药的非标签用途使用情况。FDA和Micromedex批准这些药物用于美国成人和儿科人群，但在中国，它们仅被批准用于成人。研究表明，2019年中国精神病医院的儿科患者中这些抗抑郁药的非标签用途使用率（2.61%）高于欧洲和美洲国家的住院儿科患者（0.3%–1.8%）。10 11 这可能是由于各国医生之间的处方实践差异以及精神疾病诊断标准的差异等潜在混杂因素造成的。中国精神病医生可能会在没有证据的情况下，参考国际治疗指南或在中国被批准用于成人的药物来为儿童开具处方或调整处方。但最重要的是，根据FDA和Micromedex数据库中的证据，中国儿科患者所处方的这些药物的每日最大剂量低于推荐剂量。

我们观察到，在研究的抗抑郁药中，18岁以下患者中氟西汀和艾司西酞普兰的处方比例较高。在儿童和青少年的焦虑或轻度至中度抑郁症状的临床管理中，非药物方法（如认知行为疗法）应该是首选治疗方法；然而，严重症状或心理治疗无效时可能需要联合治疗方法，包括抗抑郁药。12 氟西汀使用增加的一个可能解释是，它是世界生物精神病学会联合会推荐用于儿童抑郁症的一线治疗药物。此外，氟西汀和艾司西酞普兰是唯一获得FDA批准用于8岁及以上儿童抑郁症治疗的药物。13 另一个需要考虑的因素是FDA的要求，即所有抗抑郁药的制造商必须打印“黑框”警告标签，提醒医生这些药物可能增加儿童和青少年抑郁加重和自杀的风险。由于中国没有批准用于儿童和青少年抑郁症的抗抑郁药，医生在开始用药前需要仔细告知其监护人相关风险，并在用药期间进行患者监测和随访。

我们研究的次要目的是比较这些抗抑郁药在中国儿科患者的处方情况与FDA批准标签和Micromedex-Thomson评分系统推荐的剂量和年龄范围。我们发现，中国许多儿科患者所处方的抗抑郁药的每日最大剂量低于FDA和Micromedex推荐的儿科剂量。这可能是由于多种因素造成的：儿童肝脏酶代谢活性较低，SSRIs在青少年中可能引发激活综合征的风险较高，临床指南建议将心理治疗作为儿童抑郁症的一线治疗方法，以及当药物作为二线治疗时初始剂量较低。因此，中国医生在为儿童和青少年开具抗抑郁药时也可能比较保守。此外，这种谨慎的做法也可能源于文化或社会因素，例如对儿童大脑发育安全性的担忧；这些因素可能导致家长在接受抗抑郁药处方时犹豫不决。地理障碍和有限的保险覆盖范围也限制了最佳用药策略的实施。然而，为儿童开具低于推荐剂量的抗抑郁药可能存在问题，因为这些药物在低剂量下的疗效和安全性尚未得到充分评估。

近年来，NMPA引入了几项药物监管改革措施，以加快中国新药的审批速度。14 ⁴ 然而，还需要更多相关的法律和政策来鼓励和强制进行针对中国儿科人群抗抑郁药疗效和安全性的临床试验；这些措施可以显著解决儿科药物非标签用途使用的问题。

本研究有几个局限性。首先，在解释结果时没有考虑这些抗抑郁药在儿科患者的具体适应症，因为该数据库中缺少一些患者的诊断信息。其次，分析基于处方级别的数据，可能无法准确反映按体重或按适应症在个体层面上的非标签用途使用情况。

在临床实践中，抗抑郁药在中国的儿童和青少年中的非标签用途非常普遍。这可能是由多种因素驱动的，包括医生根据个人临床经验或对特定药物的熟悉程度、国际临床指南，以及家长希望保护孩子的需求，以及对可用药物的不同接受度。

研究表明，由于缺乏关于中国儿科人群中精神药物疗效或安全性的国家证据，中国医生在开处方时可能会参考国际指南。迫切需要在 China 进行儿科临床研究，以优化抗抑郁药的适当处方指南。这可以更好地确保这些药物的安全、合理使用，特别是在治疗超出批准使用参数的情况下。