综述：全反式维甲酸（ATRA）联合疗法在髓系分化中的实践进展：从急性早幼粒细胞白血病（APL）扩展到急性髓系白血病（AML）

《Current Oncology》：Evolving Practices in Low-Risk Papillary Thyroid Cancer: Impact of the 2015 ATA Guidelines

本综述系统梳理了全反式维甲酸（ATRA）联合多种分化增强剂在髓系分化治疗中的最新进展。文章重点阐述了ATRA与砷剂（ATO）、表观遗传修饰剂（如地西他滨、丙戊酸）、激酶抑制剂、核苷酸合成抑制剂等联用的临床前及临床研究证据，揭示了其通过调控RARα、MAPK、PI3K/Akt等关键信号通路诱导白血病细胞分化的机制。该文为将分化疗法成功应用于APL之外更广泛的AML亚型提供了重要的理论依据和转化方向。

　　

全反式维甲酸（ATRA）联合疗法在髓系分化中的实践进展

1. 1.
   引言
   全反式维甲酸（ATRA）分化疗法是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的成熟手段。APL以PML-RARα融合基因为特征，导致早幼粒细胞阶段分化阻滞。然而，ATRA在非APL的急性髓系白血病（AML）中疗效有限。因此，探索能够增强ATRA诱导分化作用的联合策略，以扩大其治疗潜力，成为当前研究的热点。本文旨在全面概述ATRA联合多种分化增强剂在髓系分化中的研究现状，涵盖临床及临床前研究，为拓展分化疗法超越APL提供资源。
2. 2.
   临床研究进展
   2.1. ATRA联合砷剂（ATO）在APL中的应用
   ATRA联合ATO已成为APL的标准疗法。临床研究证实，该组合在高危和非高危APL患者中均能实现高完全分子缓解率、5年总生存率和无事件生存率。例如，口服砷剂联合ATRA在不含化疗的巩固治疗方案中，对高危APL患者显示出高度有效性。其作用机制涉及ATO诱导PML-RARα癌蛋白的SUMO化修饰，进而通过泛素-蛋白酶体系统降解。

2.2. ATRA联合表观遗传修饰剂

表观遗传修饰剂，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）丙戊酸（VPA）和去甲基化药物（如阿扎胞苷AZA、地西他滨），与ATRA联用在临床研究中显示出潜力。在老年AML、高危骨髓增生异常综合征（MDS）及难治性AML患者中，ATRA联合VPA或去甲基化药物可诱导血液学改善或完全缓解。例如，ATRA联合地西他滨在难治性疾病中能延长生存期并提高缓解率，且不增加毒性。尽管这些研究多为小样本或探索性，但结果为后续大规模随机试验奠定了基础。

1. 3.
   临床前增强ATRA诱导分化的策略
   3.1. 联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂
   研究表明，CDK4/6抑制剂帕博西尼（Palbociclib）能够敏化AML细胞对ATRA诱导的分化。其他CDK抑制剂，如Roscovitine和SU9516（CDK2抑制剂），也显示出增强ATRA分化的效果。其机制与调控细胞周期G1-S期转换及影响关键分化信号分子有关。

3.2. 联合激酶抑制剂

多种激酶抑制剂被证实可增强ATRA的分化效应。例如，多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）通过逆转ATRA诱导的Mcl-1上调来增强分化和凋亡。Src家族激酶（SFK）抑制剂（如达沙替尼Dasatinib）通过抑制Lyn激酶，激活RAF-1/MEK/ERK通路，从而促进分化。其他如PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂、EGFR抑制剂（吉非替尼Gefitinib）、FLT3抑制剂、JAK抑制剂和MEK抑制剂（曲美替尼Trametinib）等在临床前模型中均显示出与ATRA的协同分化作用。

3.3. ATRA联合ATO的临床前机制研究

除临床效果外，临床前研究深入揭示了ATO增强ATRA分化的机制，包括增强MAPK信号通路激活、促进活性氧代谢以及通过SUMO化途径降解PML-RARα。

3.4. 联合表观遗传修饰剂的临床前研究

HDAC抑制剂（如VPA、伏立诺他Vorinostat/SAHA、恩替诺特Entinostat）、IDH突变抑制剂、LSD1抑制剂（反苯环丙胺Tranylcypromine）等在细胞系和动物模型中能有效增强ATRA诱导的分化，并靶向白血病起始细胞（LICs）。这些组合通过改变组蛋白修饰、调节DNA甲基化状态和稳定RARα等机制发挥作用。

3.5. 联合核苷酸生物合成通路抑制剂与DNA损伤剂

抑制从头核苷酸合成通路的关键酶，如二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），可诱导AML细胞分化。DHODH抑制剂（如BAY 2402234）、氨基咪唑甲酰胺核糖核苷（AICAr）、嘌呤类似物（如6-苄硫基肌苷6BT）、二氢叶酸还原酶（DHFR）拮抗剂（乙胺嘧啶Pyrimethamine）等，均被证明能与ATRA协同促进髓系分化。此外，拓扑异构酶抑制剂（拓扑替康Topotecan、阿克拉霉素Aclacinomycin）、DNA损伤药物（如阿糖胞苷Ara-C及其衍生物）也显示出分化增强效果。

3.6. 联合Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂

Bcl-2抑制剂（如ABT-737）和MDM2抑制剂（如Nutlin-1）可敏化AML细胞对ATRA诱导的分化。Nutlin-1在p53功能失活的细胞中，还能通过抑制P-糖蛋白（P-gp）介导的ATRA外排来增强其分化效应。

3.7. 联合蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米Bortezomib）可通过抑制RARα的泛素-蛋白酶体降解途径，与ATRA协同促进HL-60和NB4细胞的分化。

3.8. 联合细胞因子

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可增强ATRA诱导的粒细胞分化和单核细胞分化，其机制涉及JAK-STAT和MAPK信号通路的激活。个案报道显示G-CSF、ATRA联合低剂量阿糖胞苷在老年AML患者中诱导了完全缓解。

1. 4.
   新型分子与天然分化增强剂
   4.1. 联合糖基化修饰剂
   岩藻糖基化抑制剂（6-烷炔基岩藻糖6-AF）、诱导O-GlcNAc糖基化转移酶（OGT）的药物（屈大麻酚Dronabinol）以及他汀类药物（如氟伐他汀Fluvastatin，可通过影响糖基化抑制FLT3）在临床前研究中显示出与ATRA联用增强分化的潜力。屈大麻酚在一例老年AML患者中作为个案报道显示出临床效果。

4.2. 具有分化增强作用的天然产物

多种天然产物被报道可增强ATRA的分化作用，包括绿茶提取物表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、二氢杨梅素（DMY）、汉黄芩素（Wogonin）、冬凌草甲素（Oridonin A）、水飞蓟宾（Silymarin）、呋喃衍生物FNQ3、柯蒂尼素A（Cotylenin A）、大黄素（Emodin）、鞣花酸（Ellagic Acid）、一叶萩碱（Securinine）、茉莉酸甲酯（Methyl Jasmonate）、白藜芦醇（Resveratrol）等。它们通过多种机制，如调控PTEN、激活p38-STAT1通路、稳定RARα、诱导钙信号等，与ATRA产生协同效应。

4.3. 抗生素来源的分化增强剂

那吉宁素（Nargenicin）、羟基磷 lactomycin B（HPLM）和沙利霉素（Salinomycin）等抗生素来源的化合物在临床前研究中被证实可诱导或增强AML细胞的分化。沙利霉素通过抑制Wnt/β-catenin信号通路上调PU.1和C/EBPs转录因子。

4.4. 合成小分子分化诱导剂

合成小分子化合物，如LG-362B、苯并二噻吩衍生物（NSC656243）、双吲哚结构化合物（BISINDs，如ST1346）和齐墩果烷三萜类化合物（如CDDO及其甲酯CDDO-Me），在体外和体内模型中能有效促进ATRA诱导的分化。一些烟酸相关化合物和嘧啶衍生物也显示出分化诱导活性。

1. 5.
   作用机制尚不明确的再利用药物
   他莫昔芬（Tamoxifen）、金刚烷胺（Amantadine）、二甲双胍（Metformin）和氯化锂（Lithium Chloride）等已用于其他疾病的药物，在临床前研究中被发现能增强ATRA的分化作用。氯化锂在早期临床试验中与维A酸联用，在部分难治性AML患者中诱导了免疫表型分化迹象和疾病稳定。
2. 6.
   结论与未来方向
   ATRA联合ATO或特定表观遗传修饰剂是临床最成熟的方案，在APL中疗效显著，在AML/MDS中也展现出前景。大量临床前研究揭示了与CDK/激酶抑制剂、核苷酸合成抑制剂、DNA损伤剂、天然产物、糖基化修饰剂及再利用药物联用的巨大潜力。未来研究重点应集中于将富有前景的临床前发现转化为早期临床试验，建立可靠的分化及疗效生物标志物，优化药代动力学以降低毒性（如维生素D类似物所致的高钙血症），并将ATRA联合策略与现有AML治疗方案（如去甲基化药物联合维奈克拉Venetoclax）进行整合。通过基础与临床的协同努力，有望将分化疗法成功拓展至APL之外的更多AML患者。