《Separations》：Pharmaceuticals in Food and Water: Monitoring, Analytical Methods of Detection and Quantification, and Removal Strategies
摘要
药物被归类为新兴污染物，广泛用于人类和兽医医学以治疗各种疾病。其广泛应用导致其存在于水、土壤、沉积物和生物体中。即使在痕量水平（ng·L?1–μg·L?1），药物也能显著影响生态系统，并对环境和公众健康构成威胁。可靠的分析方法，如液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）和高分辨质谱法（LC-HRMS），对于检测和监测这些化合物，包括新的或未知物质至关重要。从水中去除药物仍然具有挑战性，因为没有单一技术能够完全消除所有化合物及其有毒转化产物。因此，将不同的处理方法，包括膜技术、高级氧化过程（AOPs）和吸附，结合成混合系统，对于提高去除效率并减轻对生态系统和公众健康的影响是必要的。
1. 引言
直到20世纪90年代末，制药工业尚未被认为具有显著的环境影响。然而，自1994年在德国河流中发现氯贝酸残留物以来，这种看法发生了改变。药物是具有复杂结构、多种功能以及特定物理化学和生物学特性的分子。它们分为人用和兽用医药产品。兽药用于治疗疾病，对于保护动物健康至关重要。常用的几类药物包括抗菌药和抗炎药、抗寄生虫药、镇静剂、生长促进剂和杀虫剂。给药后，这些化合物及其代谢物可在动物源性产品中积累。在人医中，最常用的药物包括对乙酰氨基酚、双氯芬酸、乙酰水杨酸和布洛芬等镇痛抗炎药，以及大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类和四环素类等多种抗生素类，和卡马西平等抗癫痫药。常用的β-受体阻滞剂包括阿替洛尔和普萘洛尔，而激素包括孕酮、17α-炔雌醇和睾酮。还包括洛伐他汀和氯贝特等调脂药，氟西汀和帕罗西汀等抗抑郁药，以及可卡因、大麻素、安非他明、阿片类等非法物质。这些物质通过口服或静脉注射给药。在欧盟（EU），目前约有3000种不同的药物在使用。在人类和兽医领域，抗生素是应用最广泛的，过去十年年消费量达到12,500吨。全球抗生素消费量在2000年至2015年间增长了65%。预计到2030年将增长200%。
药物主要通过三个途径进入环境：生产设施的废水排放、未使用或过期药物的处置以及给药后的排泄。这些化合物的高浓度经常在工业设施和医院附近被检测到。图1说明了药物可能进入环境的其他途径。
大约70%的废水中的药物化合物来自家庭，约20%可归因于畜牧业。医院的贡献仅为5%，其余5%来自非点源。兽药是微污染物的另一个来源，因为它们经常用于治疗农场动物，因此存在于各种水生生态系统中。研究已证实这些化合物存在于生猪、绵羊和家禽养殖等畜牧业生产系统以及乳制品生产和水产养殖中。
在过去的三十年里，几乎在全球所有类型的环境基质中，如饮用水、地下水、地表水和市政废水中，都检测到了药物，水平从纳克到微克每升。因此，它们被认为是一类特别令人关注的主要环境污染物。其日益增加的使用和释放已成为一个全球性挑战，因为它们对人类、动物和环境具有潜在的不利影响。药物在环境中具有持久性，其降解受多种因素影响。即使在低或中等浓度下，它们也可能具有毒性、促进细菌耐药性、干扰内分泌和免疫系统，并对各种器官的功能产生不利影响。
抗菌素耐药性（AMR）是一个重大的全球公共卫生问题，由过度使用或不适当使用抗生素驱动，导致微生物对抗菌药物产生耐药性。自1928年发现青霉素以来，AMR不断增加，出现了青霉素耐药金黄色葡萄球菌、四环素耐药、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、对多种抗生素类别耐药、耐多药（MDR）结核病和超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药等案例。环境中的残留抗生素可能导致抗生素耐药细菌（ARB）和抗生素耐药基因（ARGs）的选择和传播，对全球公共卫生构成重大风险。抗菌素耐药性每年导致超过70万人死亡，如果不采取有效措施，预计到205年将达到1000万。
据报道，污水处理厂仅能部分去除药物。此外，在夏季和冬季观察到这些化合物浓度的季节性变化，主要是由于夏季降解增强和药物消耗减少。使用先进分析技术对这些化合物进行连续环境监测至关重要。然而，为了降低其浓度和对生态系统的有害影响，需要更有效的去除方法。
本综述重点介绍了检测食品和水中药物的现代分析方法的最新进展，包括用于在单一多方法内分析复杂基质的高分辨质谱法。同时提供了各种基质中的赋存数据，强调了它们的存在和潜在风险。最后，讨论了从环境中消除它们的技术，主要基于过去五年发表的文献。
2. 食品和水中的兽药残留
2.1. 残留监测的重要性
兽药残留对动物源性食品的安全性构成相当大关注，包括牛奶、鸡蛋、肉类、奶酪和蜂蜜。尽管兽药对于预防和治疗动物疾病至关重要，但其未经授权或不当使用可能对人类健康产生负面影响并导致环境污染。休药期定义为药物残留降至最大残留限量（MRL）以下所需的时间。不遵守推荐的休药期可能导致最终产品中的兽药残留超过MRL，危及食品安全并对人类健康构成风险。除了消费动物产品（肉、奶、蛋）外，人类还可能通过空气、水和粉尘接触兽药残留。兽药的使用正在增加，特别是在全球牲畜和家禽生产中。全球消费量在2010年达到约63,151吨，预计到2030年将升至105,596吨。接触兽药残留与多种负面影响相关，包括抗生素耐药性的发展、过敏反应和激素紊乱。最常用的兽药包括抗生素（氟喹诺酮类、大环内酯类、β-内酰胺类、磺胺类和四环素类）、抗寄生虫药（阿维菌素类和苯并咪唑类）和非甾体抗炎药（NSAIDs）。因此，对动物源性食品进行定期监测对于确保食品安全、保护消费者健康和保护环境至关重要。
在欧盟，动物源性食品的残留监测根据委员会法规（EU）2017/625进行。成员国根据委员会法规（EC）No. 37/2010（该法规规定了动物源性食品中药理活性物质的MRLs）作为国家残留监测计划（NRMP）的一部分进行分析。欧盟的人类消费用水质量控制根据指令（EU）2020/2184进行，该指令规定了微生物、化学、指示性和风险评估参数，但未确定水中药物残留的最大限值（ML）。在克罗地亚共和国，该指令通过《人类消费用水法》转化为国家法律。根据该法，通过了《符合性参数、分析方法和人类消费用水监测条例》。
尽管欧盟未对水制定MRL值，但已通过观察清单实施了监测系统。该清单根据关于环境质量标准的指令2008/105/EC的第8b条更新，以包括对环境构成风险的物质，包括药物（如兽药抗生素和抗寄生虫药）。监测这些物质可提供其在地表水中赋存的数据。2025版观察清单包括诺氟沙星、四环素、土霉素和泰乐菌素，以及其他药物。
2.2. 食品中残留检测与定量的分析方法
分析方法的选择取决于样品类型和分析目的。关键标准包括速度、精密度、准确度、耐用性、特异性和灵敏度，以及对各种技术的透彻理解。针对特定基质的方法验证对于确保其适用性也至关重要。
样品前处理是兽药残留分析的关键步骤，通常包括纯化、萃取、浓缩或衍生化。选择合适的前处理技术对于可靠检测至关重要。常用的方法包括液液萃取（LLE）、固相萃取（SPE）、QuEChERS（快速、简便、廉价、有效、耐用、安全）、分散固相萃取（DSPE）、磁性固相萃取（MSPE）和分散液液微萃取（DLLME）。SPE作为一种样品净化技术广泛应用于兽药分析，应用于单类别和多类别方法。
然而，传统的SPE包括几个步骤：活化、上样、洗涤和洗脱，这些步骤耗时且需要大量溶剂。因此，QuEChERS方法作为替代净化方法被引入。它减少了溶剂消耗，提高了效率，操作简单，并且由于不需要SPE小柱而防止了堵塞。
测定食品中兽药残留最常用的分析方法是液相色谱法（LC），通常与质谱法（MS）联用。这些技术能够在μg·kg?1或ng·kg?1水平进行检测。例如，采用一步SPE法与超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）联用，检测肌肉组织中的多类兽药，包括抗生素、抗寄生虫药、NSAIDs、禁用药物等。定量限（LOQ）为0.2–3.0 μg·kg?1，回收率令人满意，为70–120%。
类似地，使用QuEChERS方法结合DSPE前处理，并通过LC-MS/MS分析，检测了牛肉中总共115种兽药及其代谢物（如β-内酰胺类、大环内酯类、酰胺醇类、四环素类、磺胺类等）。检测限（LOD）和LOQ范围分别为0.24至245.90 ng·g?1和0.73至745.15 ng·g?1。
高分辨质谱（HRMS）是一种现代技术，具有更高的灵敏度和全扫描采集能力，能够比LC-MS/MS更好地表征样品组成。此外，LC-HRMS允许对食品产品中超过200种化合物进行靶向、可疑和非靶向筛查，包括抗生素、NSAIDs、激素、β-激动剂和皮质类固醇。其高分辨率和准确度、选择性、精确质量测量以及分离具有相似m/z比的峰（水平为2–5 ppm）使其能够有效分析复杂的食品和环境基质。然而，基质效应会显著影响分析性能，为最小化这些效应，需要实施额外的纯化步骤、同位素标记内标或同位素稀释方法。
例如，采用SPE法与LC-Orbitrap-HRMS联用，分析了牛奶（牛、羊）中的57种兽药，包括林可酰胺类、喹诺酮类、磺胺类、四环素类、β-内酰胺类、大环内酯类和截短侧耳素类。筛查目标浓度（STC）范围为4至75 μg·kg?1。
采用筛查和确证方法分析了肉类中的91种抗生素，包括喹诺酮类、截短侧耳素类、四环素类、磺胺类、β-内酰胺类、酚醛树脂类等。样品前处理使用QuEChERS方法，检测使用LC-HRMS。检测能力（CCβ）范围为0.63至207.8 μg·kg?1，而判定限（CCα）范围为0.38至1492.6 μg·kgsup>?1，具体取决于物质是否被授权。近年来，同时分析兽药的多方法开发日益增多，如表1所示。
除了LC-MS、LC-MS/MS和LC-HRMS外，还应用了其他几种分析技术。液相色谱-紫外检测（LC-UV）适用于测定含有发色团的兽药，例如能够吸收紫外光的四环素类，从而实现其检测。类似地，荧光检测（FLD）可用于分析环丙沙星和恩诺沙星，因为它们具有天然荧光。然而，UV和FLD对于同时分析多种残留物有局限性，因为它们不提供非目标化合物的结构信息。气相色谱（GC）用于分析挥发性、非极性和热稳定化合物；否则，在GC分析之前需要额外的衍生化步骤。GC-MS允许快速、灵敏且经济高效的检测，但通常限于小分子化合物。例如，GC-MS和GC-MS/MS已用于分析合成和天然激素、抗生素（如替米考星、林可霉素和壮观霉素）以及β-阻滞剂。毛细管电泳（CE）具有缓冲液和样品消耗低、分离效率高和操作成本低的优点；然而，其灵敏度受进样体积限制。CE与UV检测联用可用于分析氧氟沙星、环丙沙星和某些磺胺类药物，而CE与二极管阵列检测器（DAD）联用适用于测定某些磺胺类药物。此外，CE-MS可有效检测和分离包括驱虫药、喹诺酮类和磺胺类在内的各种组别。
2.3. 水中残留检测与定量的分析方法
检测和定量环境基质中的痕量药物具有挑战性。分析仪器的最新改进允许在ng·L?1至μg·L?1水平进行可靠检测，适用于各种环境样品，包括饮用水、地下水和地表水。由于药物通常浓度极低，需要预浓缩步骤以达到痕量水平并减少基质效应。SPE仍然是最常用的样品前处理方法，因为它需要少量溶剂，允许样品的预浓缩和净化，重现性好，前处理时间短，并可用于不同基质。
几十年来，LC-MS和LC-MS/MS一直是广泛应用的分析技术，即使在具有挑战性的基质（包括废水）中也具有高灵敏度、快速分析、耐用性和选择性。下一代HRMS仪器也已得到使用。
例如，SPE与LC-MS/MS联用分析了河口和废水样品中的44种药物，来自不同组别包括抗生素、激素、NSAIDs、抗焦虑药、心血管药物。仪器检测限（IDL）和方法定量限（MQL）范围分别为0.001–25 pg和0.01–30.3 ng·L?1。
此外，一种先进的SPE-LC-MS/MS方法检测各种环境样品中的34种药物和个人护理产品，IDL在0.01和1 pg之间，MDL在0.002和3.323 ng·L?1之间。
实现了自动化在线SPE-LC-MS/MS系统用于分析废水中的10种药物（例如，抗抑郁药、抗肿瘤药和肾素抑制剂）。LOD在1.30和10.6 ng·L?1之间变化。
其他例子，包括分析的化合物数量、萃取、分析技术和检测限，在表2中提供。
GC-MS和GC-MS/MS适用于某些化合物，包括阿片类药物（可待因）、血液流变学药物（己酮可可碱）和抗肿瘤药（环磷酰胺），无需衍生化步骤。相反，NSAIDs（酮洛芬、氟比洛芬、托芬那酸）、β-阻滞剂（纳多洛尔）和降脂药（依托贝特氯贝特、依托贝特）在分析前需要衍生化，而NSAID阿司匹林可以在衍生化或不衍生化的情况下进行分析。CE与不同的检测器（如UV、UV-DAD和MS）联用也可应用；然而，与HPLC相比，CE灵敏度较低。
2.4. 食品和水中药物的赋存情况
最近的研究表明，药物存在于水和食品基质中。本节将重点介绍说明实际赋存情况的文献例子。
2008年至2022年间进行的分析发现，中东和北非的水中检测到210种药物中的151种。抗生素的检测频率最高，浓度范围为0.03–66,400 ng·L?1，分别对应甲砜霉素和螺旋霉素等化合物。
对废水和受纳水体中97种药物的靶向分析检测到浓度高达5623 ng·L?1（地表水中的2-羟基布洛芬）和12,664 ng·L?1（废水中的咖啡因）。来自不同组别的12种化合物（例如NSAIDs、抗生素、精神活性药物）在两种基质中的检测频率均为100%。
在罗马尼亚黑海的海水中，检测到的药物浓度顺序如下：咖啡因（13,575 ng·L?1）> 布洛芬 > 萘普生 > 双氯芬酸 > 酮洛芬（13.4 ng·L?1）。检测频率分别为：布洛芬42.9%，酮洛芬31.0%，双氯芬酸23.8%，萘普生21.4%。
对Mre?nica河（克罗地亚）地表水中的总共253种药物进行了分析。地表水取自三个不同区域（农村、半农村和城市），最高浓度为291.4 ng·L?1（城市地区），其次是186.5 ng·L?1（半农村地区）和141.6 ng·L?1（农村地区）。2020年5月，最具代表性的组别是兴奋剂（咖啡因、可替宁），而2021年9月是镇痛药（布洛芬）。
2019年至2023年，韩国的一项国家监测计划分析了1135份畜禽产品中兽药的存在情况。28.2%的样品中检测到残留，主要是在鸡肉、猪肉、牛奶、牛肉和鸡蛋中。最常检测到的化合物是地克珠利，其次是氟甲喹、氯吡多和恩诺沙星。
2001年至2023年间，欧盟食品和饲料快速预警系统（RASFF）记录了2,381起与兽药相关的通报和164起与饲料添加剂相关的通报。兽药残留通报数量最高的是甲壳类动物，其次是鱼类、肉类、蜂蜜和禽肉。食品中检测到的化合物主要是禁用物质，包括硝基呋喃类、氯霉素和染料（隐性孔雀石绿），以及驱虫药（伊维菌素）和氨基糖苷类（链霉素），而饲料添加剂通报主要包括抗球虫药（氯吡多和尼卡巴嗪）。预警通报比例最高的是鸡蛋（31.4%）、牛奶（29.4%）和肉制品（28.5%）。
调查了阿根廷和乌拉圭市场动物产品（包括肉、肉制品和乳制品）中抗生素和抗寄生虫药的存在情况。26.45%的样品中检测到兽药，其中14.81%含有抗生素，11.64%含有抗寄生虫药。重要的是，10.58%的样品浓度超过MRLs。检测到的分析物包括伊维菌素、多拉菌素、多西环素、金霉素、土霉素、氯霉素、莫能菌素、甲砜霉素和氟苯尼考。
这些研究突显了药物在不同基质中的存在，以及持续监测的重要性。
3. 从水中去除药物
药物主要通过医院、水产养殖、工业设施和家庭的废水进入水生环境。在西班牙、澳大利亚、美国和英国等国家进行的众多研究报道了废水中存在16至54种不同的药物化合物。它们在地下水
