《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Comparison of induction chemotherapy with/without PD-1 inhibitors followed by concurrent chemoradiotherapy in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma
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本研究针对局部晚期头颈鳞癌(LA HNSCC)治疗瓶颈，探讨了PD-1抑制剂联合TP(F)方案诱导化疗后行同步放化疗的疗效。结果显示，免疫化疗组中位随访29.23个月，总生存(OS)风险比(HR)为0.11(95% CI: 0.03-0.37)，无进展生存(PFS) HR为0.43(95% CI: 0.20-0.89)，客观缓解率(ORR)达86.10%。该方案为优化LA HNSCC免疫联合治疗策略提供了重要循证依据。
头颈鳞状细胞癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC)是全球常见的恶性肿瘤之一，其中局部晚期(Locally Advanced, LA)病例约占60%，五年生存率仍低于50%。尽管同步放化疗(Concurrent Chemoradiotherapy)已成为标准治疗方案，但数十年来在提高疗效方面进展缓慢。既往研究表明，无论是诱导化疗(Induction Chemotherapy)还是辅助化疗，均未能显著改善患者生存，甚至可能增加毒性反应。免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors)的出现为肿瘤治疗带来了革命性变化，PD-1抑制剂在复发/转移性HNSCC中显示出显著疗效，但在LA HNSCC中的临床应用仍存在争议。KEYNOTE-412试验显示，在同步放化疗基础上加用PD-1抑制剂未能改善预后，而KEYNOTE-689试验则证实围手术期免疫治疗可显著改善无事件生存(Event-Free Survival, EFS)。这些矛盾结果提示，PD-1抑制剂的疗效可能与其使用时机密切相关。
为明确PD-1抑制剂在诱导治疗阶段的价值，Sun Yat-sen University Cancer Center的研究团队开展了一项回顾性队列研究，纳入了2012年2月至2023年2月期间收治的204例初治LA HNSCC患者。其中115例接受含PD-1抑制剂的诱导免疫化疗(TPI组)，89例接受单纯诱导化疗(TP组)。研究采用重叠倾向评分加权(Overlap Propensity Score Weighting)平衡基线特征，主要终点为总生存(Overall Survival, OS)，次要终点包括无进展生存(Progression-Free Survival, PFS)和客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)。
研究团队主要运用了以下关键技术方法：通过重叠倾向评分加权平衡组间混杂因素；采用Kaplan-Meier法进行生存分析；使用Cox比例风险模型计算风险比；依据RECIST v1.1标准评估治疗反应；按照CTCAE 5.0分级记录不良事件。研究队列来自单一中心前瞻性维护的数据库，所有患者均接受至少2周期TP(F)方案诱导治疗后行根治性放疗。
研究结果
患者人群
经过重叠加权后，两组各24.4例患者达到基线平衡。中位年龄57.76岁，男性占88.7%，IV期患者达84.3%。加权后所有协变量标准化均数差(SMD)均<0.1，表明平衡效果良好。
诱导免疫化疗对LA HNSCC患者OS和PFS的影响
在真实世界队列中，TPI组OS(HR: 0.15, 95% CI: 0.06-0.38, p<0.001)和PFS(HR: 0.44, 95% CI: 0.26-0.74, p=0.002)均显著优于TP组。加权后结论保持一致(OS: HR: 0.11, 95% CI: 0.03-0.37, p<0.001; PFS: HR: 0.43, 95% CI: 0.20-0.89, p=0.024)。敏感性分析进一步证实了结果的稳健性。
PD-1抑制剂对治疗反应和毒性的影响
TPI组ORR显著高于TP组(86.10% vs 76.40%，p=0.02)，其中完全缓解(Complete Response, CR)率分别为11.3%和2.2%。肿瘤缩小程度TPI组也更显著(p=0.005)。两组3-4级不良事件发生率无统计学差异(7.8% vs 15.7%, p=0.077)，未出现治疗相关死亡。
诱导免疫化疗改善PFS和OS的相关因素
亚组分析显示，年龄<60岁、男性、喉/下咽原发、T3/T4分期、接受调强放疗(Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT)联合铂类同步化疗的患者从免疫化疗中获益更显著。吸烟史和P16阴性患者OS改善明显但PFS改善有限，这一现象与KEYNOTE-048等研究结果一致，提示免疫治疗可能通过建立长期免疫记忆延长OS而非单纯抑制肿瘤进展。
讨论与结论
本研究首次通过大样本回顾性分析证实，在LA HNSCC诱导化疗阶段加入PD-1抑制剂可显著改善患者长期生存。这一发现具有重要临床意义：首先，它明确了免疫治疗在诱导阶段的优势，提示完整免疫系统对PD-1抑制剂疗效的关键作用；其次，TP方案联合免疫治疗在保证疗效的同时避免了5-FU相关毒性，为优化治疗策略提供了新思路；最后，亚组分析识别出的优势人群特征为个体化治疗提供了依据。
研究存在若干局限性：回顾性设计可能存在残留混杂；长入组时间跨度(2012-2023年)带来的时代偏倚虽经统计调整仍难完全消除；HPV/p16和PD-L1 CPS数据缺失比例较高；低级别不良事件记录不完整。尽管如此，该研究为PD-1抑制剂在LA HNSCC诱导治疗中的应用提供了迄今最有力的循证证据，为后续III期临床试验的设计和实施奠定了坚实基础。
该论文发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，研究结论支持将PD-1抑制剂整合进LA HNSCC标准诱导治疗方案。未来需要前瞻性研究进一步验证这些发现，并深入探索免疫治疗与肿瘤微环境(Tumor Microenvironment)的相互作用机制，以期实现更精准的个体化免疫治疗。
