《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Efficacy and safety of sequential versus concurrent administration of immune checkpoint inhibitors with radiotherapy in solid tumors: a systematic review and network meta-analysis
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本综述通过纳入24项随机对照试验（9480例患者），首次采用网络荟萃分析比较免疫检查点抑制剂（ICI）序贯（放疗后）与同步（放疗期间）联合放疗在实体瘤中的疗效与安全性。结果显示，序贯方案可显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且不增加≥3级不良事件（AE）风险，提示序贯给药可能是更优的联合策略，尤其对肺癌患者获益显著。研究为临床优化ICI与放疗时序提供了高级别证据支持。
引言
免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断T细胞激活的抑制信号，显著增强抗肿瘤免疫应答。然而，单药ICI仅在部分患者中诱导持久反应，其总体反应率约为20%。为提高疗效，联合治疗策略成为研究热点，其中放疗（RT）与ICI的组合备受关注。放疗可激活免疫机制，促进T细胞浸润与功能，理论上能增强ICI疗效。但二者联合的最佳时序——序贯（ICI在RT完成后给药）还是同步（ICI与RT同时进行）——仍无定论。本研究通过系统评价和网络荟萃分析（NMA），旨在比较序贯与同步联合策略在实体瘤中的疗效和安全性。
方法
研究遵循PRISMA-NMA指南，检索PubMed、Embase等数据库至2025年2月5日的随机对照试验（RCT）。纳入标准为实体瘤患者，干预措施为ICI序贯或同步联合RT，对照为RT基础治疗（含或不含化疗）。主要结局为总生存期（OS），次要结局为无进展生存期（PFS），安全性终点为≥3级不良事件（AE）发生率。采用随机效应模型进行NMA，通过P-score排序干预措施，并进行亚组分析和敏感性检验。
结果
共纳入24项RCT（9480例患者），其中肺癌研究占41.7%，头颈鳞癌（HNSCC）占16.7%，胶质母细胞瘤占12.5%。ICI包括PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、度伐利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）。
疗效分析
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总生存期（OS）：序贯ICI组较对照组显著改善OS（风险比HR=0.81, 95% CI 0.72–0.92），而同步ICI组与对照组无显著差异（HR=0.96, 95% CI 0.85–1.07）。序贯组对比同步组呈现OS获益趋势（HR=0.85, 95% CI 0.72–1.00），但未达统计学显著性。P-score排序显示序贯方案最优（0.99）。
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无进展生存期（PFS）：序贯ICI组PFS显著优于对照组（HR=0.73, 95% CI 0.64–0.84）和同步组（HR=0.81, 95% CI 0.67–0.97），同步组与对照组无差异（HR=0.90, 95% CI 0.79–1.03）。序贯方案P-score最高（0.99）。
安全性分析
两组ICI联合方案均较对照组增加≥3级AE风险（序贯组OR=2.09；同步组OR=2.06），但序贯与同步组间无显著差异（OR=1.02, 95% CI 0.56–1.85）。对照组安全性排名最高（P-score=1.00），提示ICI联合治疗会升高毒性，但时序不影响安全谱。
亚组分析
肺癌亚组中，序贯ICI显著改善OS（HR=0.76）和PFS（HR=0.69），且优于同步方案（OS HR=0.75）。HNSCC和胶质母细胞瘤亚组未显示显著差异。绝对效应值转换提示，序贯方案可能带来具有临床意义的生存提升。
讨论
本研究首次通过NMA证实，序贯ICI联合RT在实体瘤中具有更优的生存获益，且不增加严重毒性。其机制可能与放疗诱导的免疫微环境重塑有关：RT通过引起免疫原性细胞死亡，释放危险信号，激活树突状细胞及T细胞，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。序贯给药可能最大化远端效应（abscopal effect），尤其在PD-1/PD-L1抑制剂中效果显著。PACIFIC研究亚组提示，RT后14天内启动ICI或为最佳时机。此外，放疗技术（如立体定向放疗SBRT）可能通过减少淋巴细胞损伤进一步优化疗效。
当前NCCN指南对非小细胞肺癌（NSCLC）推荐序贯方案（如度伐利尤单抗），而宫颈癌推荐同步方案，本研究结果为时序选择提供了跨瘤种证据。局限性包括部分结局异质性较高、缺乏按放疗剂量或ICI亚型的亚组数据，且安全性证据等级较低。未来需前瞻性试验验证最佳时序，并结合生物标志物（如PD-L1）进行个体化探索。
结论
在实体瘤患者中，序贯给予ICI（放疗后）较同步联合可显著改善OS和PFS，且不增加≥3级AE风险。这一策略尤适用于肺癌，支持在临床实践中优化ICI与放疗的时序安排以最大化疗效。
