《Molecular Neurobiology》：Zika Virus Reprograms Microglial Mitochondrial Metabolism to Support Immune Activation and Viral Replication: Omega-3 DHA Counteracts Neuroinflammation and Viral Persistence
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本研究针对寨卡病毒(ZIKV)感染引发神经炎症的机制难题，通过多组学技术揭示了ZIKV重编程小胶质细胞代谢的关键通路。研究发现病毒感染通过β-微管蛋白重构引发阿米巴样形态转化，并意外地维持线粒体氧化磷酸化功能，同时促进TCA循环中间产物积累。特别值得注意的是，Omega-3 DHA预处理能通过下调AXL受体表达降低病毒载量，逆转代谢异常并抑制炎症反应。该研究为神经病毒感染提供了新的代谢干预靶点，发表于《Molecular Neurobiology》。
当寨卡病毒在2015年引发全球公共卫生危机时，最令人震惊的是其导致新生儿小头畸形的严重后果。科学家们很快意识到，这种通过蚊子传播的病毒具有特殊的神经嗜性，能够突破血脑屏障，在发育中的大脑引起灾难性破坏。然而，更令人困惑的是，即使在病毒清除后，神经系统损伤仍持续存在，这提示我们病毒可能通过改变脑内免疫细胞——小胶质细胞的生理状态，创造了有利于神经炎症持续的环境。
小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在健康大脑中扮演着精细的守护者角色。它们不仅清除细胞碎片和异常蛋白，还参与突触修剪和神经回路重塑。然而，当病毒感染发生时，这些小胶质细胞会进入高度激活状态，释放大量炎症因子，这种过度反应反而可能加剧神经损伤。更复杂的是，病毒为了自身复制需要，会劫持宿主细胞的代谢系统，这就产生了一个关键科学问题：寨卡病毒如何改变小胶质细胞的代谢状态？这种改变又如何影响病毒的复制和神经炎症的进程？
发表在《Molecular Neurobiology》上的这项研究为我们揭示了这一复杂过程的分子细节。巴西利亚大学的研究团队发现，寨卡病毒通过独特的机制重编程小胶质细胞的线粒体代谢，使其在支持病毒复制的同时维持细胞存活，这可能是病毒实现持久感染的关键策略。
研究人员运用了多种关键技术方法：通过高分辨率呼吸测量系统(Oroboros)分析线粒体功能；采用气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)进行代谢组学分析；利用透射电子显微镜观察超微结构变化；结合免疫荧光染色和流式细胞术检测细胞表型；并建立小鼠模型进行体内验证。
ZIKV增加脑内OXPHOS蛋白丰度并富集细胞重塑通路
研究人员首先在野生型C57/BL6小鼠模型中观察到，即使在没有检测到病毒RNA的情况下，单次腹腔注射ZIKV 14天后，小鼠脑组织蛋白质组仍发生显著改变。主成分分析显示感染组与对照组具有明显不同的蛋白表达谱，其中细胞色素c氧化酶亚基7A2(Cox7a2)和兴奋性氨基酸转运体1(EAAT1)等氧化磷酸化相关蛋白表达上调。特别值得注意的是，细胞组分组织相关通路成为最显著富集的生物学过程，提示细胞骨架重构可能在ZIKV感染中发挥重要作用。
感染的小胶质细胞通过β-微管蛋白重构表现脂滴生物合成、NF-κB转位和形态改变
在成人源小胶质细胞系C20中，ZIKV感染诱导了典型的激活表型。与神经元细胞不同，小胶质细胞在感染后48小时不仅保持存活，还表现出增殖增强。感染细胞中脂滴数量增加10倍，NF-κB核转位明显，同时白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子分泌增加。最引人注目的是β-微管蛋白的重分布——从正常细胞的均匀分布转变为感染细胞的核周聚集，伴随小胶质细胞从分支状向阿米巴样形态转变。
小胶质细胞在ZIKV暴露后维持高呼吸容量并经历线粒体和代谢适应
尽管细胞内葡萄糖水平下降且TCA循环中间产物（琥珀酸、苹果酸、富马酸和柠檬酸）积累——这些通常提示糖酵解增强，但感染小胶质细胞的线粒体功能保持完整。高分辨率呼吸测量显示，感染细胞的最大呼吸容量反而增加1.5倍。透射电镜观察到核周区域出现更多小型线粒体，这种形态变化可能与维持应激条件下的呼吸功能有关。同时，细胞内谷氨酸水平下降提示其可能被用于支持TCA循环。
抗炎Omega-3分子处理保护免受ZIKV诱导的增殖和细胞骨架重构
DHA预处理显著改善了ZIKV引起的代谢异常。12.5μM DHA处理1小时不仅能维持线粒体活力，还降低细胞增殖率约9%，减少脂滴形成40%，并防止β-微管蛋白的核周聚集。重要的是，DHA还下调了促炎细胞因子IL-6和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的产生，同时轻微增加转化生长因子β(TGF-β)水平。
DHA通过减轻病毒载量抵消小胶质细胞中ZIKV相关反应
机制上，DHA处理使病毒RNA水平降低50%，这与AXL受体表达减少25%相关。AXL是ZIKV进入细胞的关键受体，其下调可能抑制病毒入侵。透射电镜结果进一步证实，DHA处理组细胞中病毒颗粒更少，支持了DHA的抗病毒作用。
这项研究揭示了寨卡病毒与宿主细胞之间复杂的代谢互动。与传统认知不同，ZIKV并未破坏小胶质细胞的线粒体功能，而是巧妙地重编程其代谢状态，使这些免疫细胞在支持病毒复制的同时维持自身存活。这种适应性变化可能是病毒实现持久感染的关键。特别值得注意的是，病毒诱导的β-微管蛋白重构和线粒体重新分布，为理解神经炎症的持续提供了新的视角。
DHA展现的多重保护效应尤其令人鼓舞。它不仅通过调节AXL受体表达限制病毒入侵，还直接干预感染后的代谢异常和炎症反应。这为开发针对神经病毒感染的代谢干预策略提供了理论依据。然而，小胶质细胞在体内是否真正成为病毒储存库，以及这种代谢重编程在疾病进展中的具体作用，仍需进一步研究。
该研究的发现超越了寨卡病毒本身，为理解神经病毒感染与代谢紊乱的关联提供了新范式。在代谢性疾病和神经退行性疾病日益增多的今天，探索免疫细胞的代谢可塑性可能为多种神经系统疾病开辟新的治疗途径。正如研究者所示，有时候病毒最聪明的地方不是破坏，而是改造——它们教会我们，细胞代谢的微妙平衡可能是控制炎症的关键开关。
