《Journal of Advanced Research》：Lactylation at the metabolic-epigenetic interface in cardiovascular diseases: context-dependent mechanisms and translational roadmap
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本综述系统阐述了乳酸化修饰（Kla）作为连接代谢与表观遗传的关键桥梁，在肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭及心脏再生等心血管疾病中的双重作用机制。文章深入剖析了乳酸如何从代谢废物转变为通过组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白（如α-肌球蛋白重链、Snail1）乳酸化调控基因表达、细胞命运的活性信号分子，揭示了其在不同细胞类型（血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细胞）和疾病阶段（如缺血再灌注损伤、病理性纤维化）中的背景依赖性功能，并探讨了靶向乳酸代谢酶（LDHA、MCTs）、乳酸化修饰酶（p300/CBP、HDAC1-3）及乳酸受体GPR81等治疗策略的转化潜力与挑战。
乳酸化修饰：心血管病理生理中的代谢-表观遗传桥梁
乳酸，这一长期以来被视为糖酵解代谢终产物的分子，其生物学角色正被重新定义。2019年的突破性发现揭示，乳酸可作为染色质的活性修饰剂，直接偶联细胞能量代谢与基因调控，从而在心血管病理生理中形成一条独特的代谢-表观遗传轴。这一名为赖氨酸乳酸化的翻译后修饰，为理解缺血、炎症应激驱动的心血管疾病提供了全新视角。
乳酸化修饰的调控网络
乳酸化修饰过程由精密的酶学机器调控。乳酸酰辅酶A是主要的乳酸供体底物，p300和CREB结合蛋白被鉴定为安装乳酸基团的“书写器”，而I类组蛋白去乙酰化酶则充当“擦除器”移除这些修饰。此外，乙二醛酶系统通过将甲基乙二醛转化为乳酸谷胱甘肽，提供了替代性的乳酸化供体途径，其中D型乳酸化与L型乳酸化在炎症调控中甚至表现出功能差异。新近发现的调控机制不断涌现，例如丙氨酰tRNA合成酶可作为乳酸传感器兼直接蛋白修饰剂，而甘油醛-3-磷酸可诱导KEAP1的半胱氨酸乳酸化，从而激活NRF2介导的氧化应激反应。这种乳酸化途径的多样性凸显了代谢与细胞调控的复杂整合。
肺动脉高压中的乳酸驱动机制
在肺动脉高压中，慢性代谢重编程维持着独立于持续缺氧应激的糖酵解表型。RASSF1A-HIF-1α转录轴形成自我强化的回路，通过HIF-1α/PDK1&PDK2/p-PDH-E1α通路驱动糖酵解酶表达，促进乳酸积累和后续的组蛋白乳酸化，进而通过表观遗传机制强化糖酵解表型。乳酸不仅通过PFKFB3-ERK1/2-calpain-2通路直接促进肺动脉平滑肌细胞增殖，还通过其特异性受体GPR81发挥背景依赖性的信号传导作用。H3K18la染色质免疫沉淀测序与HIF-1α ChIP测序联合分析显示，两者在HIF-1α靶基因上共定位，表明缺氧诱导的HIF-1α结合为后续乳酸化介导的转录激活创造了染色质环境。针对乳酸脱氢酶的药物干预可减少组蛋白乳酸化并改善缺氧性肺动脉高压大鼠的血管重塑，为靶向乳酸的疗法提供了概念验证。
肾性高血压与GPR81的血管调节作用
乳酸通过GPR81在肾性高血压中扮演着独特的血管活性信号分子角色。GPR81在肾动脉平滑肌细胞、入球小动脉等部位显著表达。药理学激活GPR81可诱导野生型小鼠血压快速持续升高，并伴肾动脉血流量、肾内组织灌注及肾小球滤过率显著降低，而这些效应在Gpr81-/-小鼠中完全消失。GPR81的升压效应与内皮素系统机制性耦合：GPR81激动剂触发血浆内皮素-1水平快速升高，选择性内皮素A受体拮抗剂BQ123可完全阻止GPR81诱导的血压升高。在肾缺血再灌注损伤模型中，缺血肾脏表现出组织乳酸水平升高，并与野生型小鼠中内皮素-1、肾损伤分子1等表达增加相关，但在Gpr81-/-动物中这些反应完全缺失，确立了GPR81是连接缺血诱导的乳酸积累与内皮素驱动血管收缩的关键介质。
动脉粥样硬化中的细胞特异性乳酸化机制
在动脉粥样硬化斑块中，乳酸驱动血管平滑肌细胞向合成表型转化。通过单羧酸转运蛋白依赖的摄取和NDRG3信号激活，乳酸触发收缩标志物下调及合成标志物上调。矛盾的是，乳酸同时通过NR4A1介导的机制加速血管钙化。目前对血管平滑肌细胞中组蛋白乳酸化的研究仍存在空白。乳酸介导的斑块内酸化和潜在的乳酸化修饰也影响着免疫调节。乳酸通过GPR81负性调节Toll样受体诱导的NLRP3炎症小体激活，建立免疫调节反馈机制。运动等生理性干预可诱导保护性乳酸化，例如乳酸积累促进脂肪组织脂肪酸合成酶K673位点乳酸化，抑制脂肪生成；运动诱导的甲基化CpG结合蛋白2的K271位点乳酸化通过表皮调节素/MAPK通路抑制发挥抗动脉粥样硬化作用。
心肌梗死中的乳酸化与修复平衡
乳酸在心肌梗死中既是预后生物标志物，也通过乳酸化修饰参与修复过程。研究表明，单核巨噬细胞中组蛋白H3K18乳酸化在梗死早期显著增加，通过直接转录机制调控Lrg1、Vegf-a和IL-10等关键修复基因。然而，乳酸化过程也表现出双重性：乳酸同时通过Snail1乳酸化诱导 detrimental 的内皮-间质转化，加剧心脏纤维化和功能障碍。心肌梗死触发的炎症反应涉及心脏巨噬细胞、募集的单核细胞和代谢重编程之间的相互作用。钠乳酸给药后梗死可通过STAT3磷酸化促进M2巨噬细胞极化，减少心肌细胞凋亡和促进新生血管形成。葡萄糖转运蛋白1作为促炎巨噬细胞葡萄糖摄取的限速转运体，其过表达诱导高炎症表型。M2极化涉及的IL-10是乳酸化调控的基因之一，外源性IL-10给药可通过促进M2极化和减少炎症改善心室功能。
心力衰竭中的代谢失调与乳酸化
从代偿性心脏肥厚向心力衰竭的转变涉及代谢重编程。乳酸脱氢酶A调控心脏肥厚性生长反应，LDHA表达在血流动力学应激的心脏中增加，而LDHA缺失导致缺陷性肥厚生长并加速压力超负荷下的心衰进展。LDHA衍生的乳酸稳定N-myc下调基因家族3并刺激细胞外信号调节激酶信号传导。心衰进展涉及糖酵解-氧化代谢解偶联，即使氧气充足，衰竭心脏也表现出净乳酸产生，类似于心脏Warburg现象。线粒体丙酮酸载体功能介导了从适应性到病理性重塑的转变，衰竭心脏中线粒体丙酮酸载体表达降低直接导致胞质乳酸积聚。α-肌球蛋白重链K1897位点的乳酸化维持肌联蛋白相互作用，连接代谢与收缩完整性。 paradoxically，尽管组织乳酸水平升高，实验模型和人类心衰中α-肌球蛋白重链K1897乳酸化减少，反映了亚细胞乳酸区室化和衰竭心脏中的酶功能障碍。
心脏再生中的乳酸代谢与乳酸化
新生哺乳动物心脏的再生能力与代谢变化、表观遗传编程和细胞周期调控的转变相关。乳酸化作为一种代谢-表观遗传调控机制，乳酸通过修饰调控蛋白和转录网络来影响增殖。在新生儿增殖窗口期，TLR3介导的信号传导增强糖酵解代谢和YAP1激活，促进心肌细胞增殖。糖酵解通路将乳酸置于连接葡萄糖代谢与表观遗传调控的关键代谢中间体位置。乳酸脱氢酶A催化丙酮酸向乳酸转化，其表达与心肌细胞增殖能力密切相关。乳酸衍生的乳酸化修饰组蛋白，特别是H3K18la，创建了允许细胞周期基因表达的表观遗传景观。在体细胞重编程背景中，表观基因组-代谢组-表观基因组信号级联协调组蛋白修饰与代谢通量。靶向代谢对表观遗传景观的控制具有治疗潜力，例如通过Cpt1b失活抑制脂肪酸氧化可改变限制增殖的代谢-表观遗传轴，使成年心脏实现再生。
结论与展望
乳酸化修饰代表了代谢与表观遗传交叉领域的一个新兴前沿，在心血管生物学中具有广泛意义。其对组蛋白和非组蛋白底物的双重修饰能力，使乳酸能够将代谢状态转化为不同的基因表达程序和细胞命运决定。未来的治疗策略需要整合代谢重编程、位点选择性靶向和时间控制，同时解决组织特异性乳酸化模式和背景依赖性疗效等关键知识缺口。了解这些调控层面为通过靶向乳酸化通路利用内源性修复机制的治疗干预奠定了基础。
