《JIM –?Journal of Internal Medicine》：Non-steroidal anti-inflammatory drugs versus acetaminophen and risk of venous thromboembolism: An active comparator new user cohort study
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本研究采用活性对照新使用者设计，比较了非甾体抗炎药（NSAID）与对乙酰氨基酚（acetaminophen）使用者的静脉血栓栓塞（VTE）风险。通过日本医疗保险数据库分析发现，NSAID新使用者的VTE发生率显著低于对乙酰氨基酚新使用者（aHR 0.70），但高于非使用者（aHR 3.18）。研究提示NSAID本身可能不增加VTE风险，为临床镇痛抗炎药物选择提供了重要循证依据。
背景
非甾体抗炎药（NSAID）已知存在胃肠道毒性、肾损伤和心血管疾病等不良反应，这些作用与环氧化酶（COX）抑制相关。近年来观察性研究报道NSAID使用可能增加静脉血栓栓塞（VTE）风险，其假设机制涉及COX-2抑制可能促进血小板聚集并激活凝血级联反应。然而，这些研究可能存在与患者病情相关的未测量混杂因素偏倚。
方法
研究采用活性对照新使用者队列设计，使用对乙酰氨基酚作为活性对照。数据来源于日本JMDC医疗保险理赔数据库（2005年1月至2022年5月），纳入18-65岁新使用NSAID或对乙酰氨基酚的患者。主要结局是处方后60天内VTE（肺栓塞或下肢深静脉血栓）的发生，通过诊断代码联合抗凝药物处方确定。
研究采用倾向评分重叠加权和Cox回归计算调整风险比（aHR）。同时与NSAID非使用者进行比较，以评估简单比较可能产生的偏倚。此外，还根据COX-1/COX-2选择性对NSAID进行分类比较，并进行亚组分析和敏感性分析。
结果
共纳入7,010,623例新使用者（NSAID 4,282,421例，对乙酰氨基酚 2,728,202例），1,504例（0.022%）在随访期间发生VTE。与对乙酰氨基酚使用者相比，NSAID使用者的VTE发生率显著较低（aHR 0.70；95% CI 0.62-0.80）。60天调整后VTE风险在NSAID使用者中为0.015%，在对乙酰氨基酚使用者中为0.022%，风险差为-0.006%。
然而，与NSAID非使用者相比，NSAID使用者的VTE发生率显著较高（aHR 3.18；95% CI 2.85-3.55）。按COX选择性分析显示，COX-2抑制剂使用者（aHR 0.78；95% CI 0.63-0.95）和非选择性NSAID/COX-1抑制剂使用者（aHR 0.72；95% CI 0.63-0.82）的VTE风险均低于对乙酰氨基酚使用者，但两类NSAID之间无显著差异（aHR 1.01；95% CI 0.85-1.19）。
亚组分析显示，在年龄、性别、肥胖和吸烟状态等亚组中，NSAID使用者的VTE风险均低于对乙酰氨基酚使用者。但在有癌症史或近期手术/外伤史的患者中，两组VTE风险相似。敏感性分析结果与主要分析一致。
讨论
本研究有三个主要发现：NSAID或对乙酰氨基酚新使用者的VTE发生率均较低；与对乙酰氨基酚相比，NSAID使用者的VTE风险更低；但与非使用者相比，NSAID使用者的VTE风险更高。
NSAID风险较低的可能解释包括其抗炎作用和更好的症状缓解效果。炎症在血栓形成中发挥作用，NSAID的抗炎作用可能降低VTE风险。同时，NSAID更好的镇痛效果可能减少不动性，从而降低VTE风险。
与非使用者比较观察到的风险升高可能反映了残留混杂偏倚。NSAID使用者和非使用者之间的基线特征差异较大，可能存在未测量的混杂因素。
结论
研究人群的VTE绝对发生率较低。虽然NSAID新使用者的VTE发生率低于对乙酰氨基酚新使用者，但高于非使用者。假设对乙酰氨基酚不增加VTE风险，则NSAID本身可能不增加VTE风险。基于VTE风险考虑而避免使用NSAID选择对乙酰氨基酚可能不合理。
