《Journal of Forensic and Legal Medicine》：Unraveling Isotonitazene: Insights into Chemistry, Pharmacology, and Analytical Techniques in Forensic Toxicology.
编辑推荐：
新型合成阿片类物质异酮他西汀的毒性、检测技术及法医学挑战。异酮他西汀因高 potency（500倍于吗啡）导致80例死亡，检测面临低浓度、类似物、标准品缺乏及基质效应等难题，需发展高效前处理和高分辨率质谱联用技术。
理查德·切雷哈尼·卡辛迪耶（Richard Cherehani Kashindye）、迪维亚·亚达夫（Divya Yadav）、拉凯什·亚达夫（Rakesh Yadav）
印度古吉拉特邦甘地纳加尔国家法医科学大学药学院，邮编382007
摘要
背景
异托尼塔泽内（Isotonitazene）是一种效力极强的合成阿片类药物，由于其高毒性，已成为一个重大的公共卫生问题。即使在低浓度下，也可能导致致命的过量摄入。据报道，已有80人因异托尼塔泽内死亡。由于该物质的低剂量、类似物的存在、缺乏参考标准以及基质效应，法医毒理学实验室在生物和非生物样本中识别和定量该物质时面临着独特的挑战。因此，法医实验室一直在努力开发和改进分析技术。因此，整理一份关于异托尼塔泽内的分析技术汇编（包括样品制备、检测和定量方法）将非常有用。
方法
通过使用与异托尼塔泽内及新型合成阿片类药物相关的关键词，在PubMed和Scopus数据库中进行了搜索。纳入了2019年11月至2025年4月期间发表的英文文章，以及联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC）、欧洲毒品和药物成瘾监测中心（EMCDDA）和世界卫生组织（WHO）等国际组织的报告。
结果
本文详细描述了异托尼塔泽内的合成方法、物理和化学性质、可用形式、药代动力学、药效学、医疗用途、毒性作用、生产、分布和贩运情况。同时概述了在生物和非生物样本中识别和定量异托尼塔泽内的样品制备及分析技术。最后，还讨论了合成阿片类药物过量摄入的处理方法。
结论
本综述为法医科学家、公共卫生机构、执法部门和毒理学家提供了关于在各种生物和非生物基质中检测和定量异托尼塔泽内的最新数据。
引言
几个世纪以来，阿片类药物一直引发全球健康问题。过去十年中，高度成瘾性的新型合成阿片类药物（NSOs）的出现加剧了这一危机1。自2010年代初以来，因合成阿片类药物过量导致的死亡率急剧上升[2]、[3]。2023年2月至2024年1月期间，美国有近77,000人死于阿片类药物过量，其中92%的死亡病例与合成阿片类药物有关[4]、[5]。全球新发现的合成阿片类药物数量也大幅增加，从2009年的1种增加到2023年的126种。数据显示，2015年至2020年间NSOs的数量翻了一番，到2023年再次翻倍6。
19世纪，化学家们发现了罂粟中具有镇痛效果的有效成分，并将其提纯制成吗啡78。美国从20世纪90年代开始经历阿片类药物危机，该危机分为四个阶段：第一阶段（1999年）的特点是处方阿片类药物过量导致的死亡人数激增，尤其是羟考酮6、[9]；第二阶段（2010年）则是海洛因过量死亡人数显著增加；第三阶段（2013年）则是芬太尼及其新型合成衍生物导致的死亡人数大幅上升9。芬太尼及其衍生物主要在中国生产并销往全球，美国是最大的消费国。为应对芬太尼的泛滥，美国和中国采取了监管措施，限制其生产和分销。2018年美国政府将芬太尼类似物列为管制物质，2019年中国禁止了某些芬太尼前体的生产10、[11]，2018年后新芬太尼类似物进入市场的速度显著放缓12、[13]
随着芬太尼供应情况的变化，使用者迅速转向非芬太尼类NSOs，如MT-45、U-47700和AH-792114。尽管自2020年以来全球合成阿片类药物市场趋于稳定，但2023年的数据显示芬太尼类似物的使用有所减少。第四阶段（2015年）的特点是芬太尼与兴奋剂联合使用导致的死亡人数增加，这一趋势主要源于人们对更持久、更强效的欣快感的追求15。
然而，尼塔泽类（Nitazenes）的出现仍是一个日益严重的问题，这可能与2022年中国禁止鸦片种植有关16、[17]。2023年6月至2024年5月期间，英国报告了179例与尼塔泽类相关的死亡病例18、[19]。尼塔泽类是一类阿片类药物，最初由瑞士CIBA制药公司在20世纪50年代合成，作为潜在的止痛药20。这类药物属于苯并咪唑类阿片类药物。其中最知名的尼塔泽类是异托尼塔泽内，通常被称为“Iso”和“Tony”21。
异托尼塔泽内是一种新型的苯并咪唑类精神活性物质（NPS）阿片类药物（化学结构见图3），2019年首次被确认为导致过量死亡的原因是它22。共有80人死于异托尼塔泽内，其中大部分（40例）发生在美国23。拉脱维亚、瑞士、加拿大、英国和德国分别报告了32例、3例、2例和1例相关死亡19、[24]、[25]。尽管异托尼塔泽内是一种相对较新的药物，但其镇痛作用可追溯到20世纪50年代21、[26]。为了规避法律监管，这种药物曾短暂出现后又迅速消失25、[27]，这对法医毒理学实验室来说是一个持续性的挑战，需要不断改进分析技术以应对非法药物贸易。
法医毒理学是法医学的一个分支，通过分析生物样本来检测药物或有毒物质的存在。毒理学报告提供了样本中存在的药物或毒素的全面分析，包括定性和定量信息，有助于判断这些物质是否导致了人员受伤、疾病、药物辅助的性侵犯、酒驾或死亡28、[29]、[30]。分析技术在法医毒理学调查中起着关键作用，为识别、分析和量化证据提供了科学依据31。技术和分析方法的最新发展为法医实验室的能力带来了显著提升。为了跟上当前的发展趋势，分析技术需要不断创新，包括高效的样本采集和制备方法，以确保即使在微量水平下也能实现准确检测32。尽管最新数据显示与异托尼塔泽内相关的病例有所减少33，但其对严重中毒和死亡事件的参与表明了解这种化合物的重要性25、[27]。鉴于新型精神活性物质（NPS）的周期性，异托尼塔泽内或其结构类似物可能会再次出现，因此本综述对于预测和应对未来趋势具有价值。异托尼塔泽内的效力远高于海洛因或芬太尼等阿片类药物。由于其高毒性，使用者只需少量剂量即可产生强烈药理效应，因此其在生物基质中的浓度极低（超痕量水平34、[35]。由于异托尼塔泽内浓度低且可能与其他基质成分结合，从生物基质中提取它颇具挑战性。提取效率低下可能导致分析物丢失和灵敏度降低。生物样本的复杂性增加了分析难度，使得样品制备成为确保结果准确性的关键步骤36。尽管近年来高分辨率质谱和专用样品制备方法取得了进展，但在准确检测和定量异托尼塔泽内方面仍存在不足。
虽然异托尼塔泽内早在法医毒理学研究中就有报道，但对其化学性质、药理学特性以及当前用于检测和定量的分析技术的详细综述仍较为缺乏。因此，本文提供了关于异托尼塔泽内在生物和非生物基质中样品制备、鉴定和定量分析方法的全面综述。文章还将讨论其化学性质、药理学特性、生产、分布和贩运情况、分析技术、样品制备、验证程序以及在各种样本中检测异托尼塔泽内时遇到的挑战，以及克服这些挑战的最新分析技术进展。这对法医科学家和执法专业人员都非常有价值。
方法部分
方法论
本研究系统地回顾了有关异托尼塔泽内的文献，这是一种苯并咪唑类NSO。综述涵盖了对其化学性质、药理学特性和毒理学的认识，并探讨了用于检测它的分析技术，特别关注与法医工作相关的方法。本研究遵循PRISMA指南，通过检查表和流程图确保筛选、选择和数据提取的高严谨性（见图2）。
背景
异托尼塔泽内是一种尚未获得医疗批准使用的合成镇痛剂，属于苯并咪唑类阿片类药物。瑞士CIBA制药公司在1959年的研究中首次合成并获得了该物质的专利37。与吗啡和芬太尼类似，异托尼塔泽内能带来平静感和欣快感，但也会对呼吸系统造成威胁25。它与μ-阿片受体结合，激活其活性38，其效力约为吗啡的500倍39
样品制备技术
为了在法医毒理学中有效检测，样品制备和提取过程必须具备足够的灵活性，能够提取具有不同特性的多种分析物，尤其是在无法确定具体毒物的情况下65、[66]。样品制备是实验室分析的重要环节，因为它直接影响定量结果的准确性和可靠性67。由于目前尚无针对该药物的专门综述，我们仔细研究了相关文献
结论与未来发展方向
高效合成阿片类药物（尤其是异托尼塔泽内）的出现给执法部门、法医毒理学家和公共卫生专家带来了巨大挑战。据估计，其效力可能是吗啡的500倍，比芬太尼强100多倍，这使得它成为一种难以监控和控制的危险物质。在生物样本中检测这种药物尤其具有挑战性，因为其浓度通常极低。法医和临床
数据可用性声明
文章/补充材料中包含的数据已在文章中引用
