《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Association between dairy-derived bioactive peptides and the risk of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases: Tehran Lipid and Glucose Study
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本研究基于德黑兰脂质与血糖研究（TLGS），针对伊朗成人队列，探讨乳清蛋白活性肽（DDBPs）与2型糖尿病（T2DM）及心血管疾病（CVDs）风险的关系。通过膳食问卷和蛋白质水解模拟确定DDBPs摄入量，Cox回归分析显示k-casein衍生多肽、七肽、糖基化残基多肽及含二硫键多肽摄入增加T2DM风险（HR分别为1.21、1.31、1.29、1.34），但与CVDs风险无显著关联。结论提示特定DDBPs可能通过调节肠道菌群、炎症及脂代谢影响T2DM风险，需进一步研究验证。
Fatemeh Ghasemi|Farshad Teymoori|Sajjad Roosta|Mitra Kazemi Jahromi|Hossein Farhadnejad|Parvin Mirmiran|Ebrahim Falahi|Fereidoun Azizi
伊朗霍拉马巴德洛雷斯坦医科大学学生研究委员会
摘要
心血管代谢疾病，包括2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVDs），在全球范围内呈上升趋势，对健康构成了重大挑战。虽然乳制品及其生物活性肽（BPs）可能影响慢性疾病的风险，但相关证据仍不一致。这些肽可能通过调节肠道微生物群、减少炎症和调节脂质代谢来发挥作用。本研究旨在调查乳制品来源的生物活性肽（DDBPs）与伊朗成年人群中T2DM和CVDs风险之间的潜在关联，研究基于德黑兰脂质和葡萄糖研究（TLGS）的框架。在这项基于人群的队列研究中，TLGS中有5,469名参与者（T2DM分析组）和4,980名参与者（CVDs分析组），平均随访时间为6年。饮食摄入数据通过经过验证的食物频率问卷来确定。通过计算机模拟蛋白质水解来估算各种类型的DDBPs。使用Cox比例风险回归模型来确定生物活性肽与T2DM和CVDs风险之间的关联。在调整后的模型中，摄入较高量的k-酪蛋白衍生肽（HR:1.21；95%CI:1.01–1.64）、七肽（HR:1.31；95%CI:1.02–1.67）、含有糖基残基的肽（HR:1.29；95%CI:1.01–1.65）以及含有二硫键的肽（HR:1.34；95%CI:1.05–1.71）与T2DM风险增加相关。乳蛋白摄入量（最高三分位数与最低三分位数相比：HR:1.29；95%CI:1.02–1.62）也增加了T2DM风险，而总乳制品摄入量则没有这种关联。未发现DDBPs、乳制品摄入量或乳蛋白摄入量与CVDs风险之间存在显著关联。我们的结果表明，特定的DDBPs，特别是k-酪蛋白衍生物片段和结构修饰肽（包括七肽、含糖基肽和含二硫键的肽），与德黑兰成年人的T2DM风险增加有关。需要进一步的研究来阐明这些关联。
引言
心血管代谢疾病，如2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVDs），是近年来发病率上升的疾病，给医疗系统带来了沉重负担[1,2]。T2DM是一组以高血糖为特征的代谢紊乱，其原因可能是胰岛素分泌不足或组织对胰岛素的敏感性降低[3]。预计到2030年，全球T2DM的患病率将达到10.2%，影响5.78亿人，这一增长在世界各地都有体现[4]。同样，CVDs的患病率也在全球范围内上升。受CVDs影响的人数从1990年的2.71亿增加到2019年的5.23亿，而CVDs相关的死亡人数从1990年的1210万增加到2019年的1860万[5]。到2030年，CVDs预计将导致超过2300万人死亡，占全球死亡人数的约30.5%[6]。多种风险因素会导致慢性疾病的发展，包括T2DM和CVDs。其中一些因素（如年龄、性别、种族和家族史）是不可改变的，而其他因素（如饮食因素、吸烟、缺乏运动、血脂异常和肥胖）则是可改变的[7]。
乳制品是饮食的重要组成部分，提供蛋白质和多种微量营养素[8]。在伊朗，城市人口（如德黑兰脂质和葡萄糖研究中的参与者）平均每天摄入1.5-2份乳制品，显示出中等但显著的饮食贡献，其中奶酪、牛奶和酸奶是最常见的乳制品[9,10]。根据荟萃分析，尽管较高的乳制品摄入量与较低的T2DM风险相关[11,12]，但也有研究报道了相反的结果[13]。关于乳制品摄入量与CVDs之间关系的研究结果存在矛盾。一些研究报道乳制品摄入量与CVDs风险呈负相关[14,15]，而其他研究则根据乳制品类型得出不同的结果。例如，一项荟萃分析发现高脂牛奶与冠心病（CHD）风险呈正相关，但奶酪消费与CHD风险呈负相关[16]。
最近，乳蛋白被认为是一个可能影响与慢性疾病相关的生理效应的因素[17]。牛奶蛋白降解会产生具有多种生物效应的肽片段，这些效应可能与母蛋白不同。一些研究表明，这些乳蛋白与多种生物活性有关，包括促进饱腹感、抗菌作用、降低血压和血脂以及抗癌作用[[17], [18], [19]]。在实验室环境中或通过特定修饰或蛋白质水解酶的作用在生物体内产生的具有生物活性的肽被称为生物活性肽[20]。这些生物活性肽的大小通常在2-20个氨基酸残基之间，具体取决于其类型、性质和组成[21]。牛奶蛋白已被确定为生物活性肽的重要来源，并根据氨基酸数量、极性、溶解度和生物活性等因素进行分类[22,23]。
来自乳蛋白的生物活性肽通过多种机制发挥其生理效应，为它们在心血管代谢健康中的潜在作用提供了生物学基础。例如，这些肽可以通过作为益生元来调节肠道微生物群组成，促进有益细菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）的生长，同时抑制病原体，从而增强肠道屏障功能并减少全身炎症[24,25]。这种调节作用与通过抑制NF-κB和MAPK通路来减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的产生有关，这可能减轻与动脉粥样硬化和胰岛素抵抗相关的慢性炎症[26]。此外，乳制品来源的肽通过下调HMG-CoA还原酶来抑制胆固醇合成，激活PPARα/AMPK信号通路以促进脂肪酸氧化，并改善脂蛋白谱，从而可能降低CVD风险[25,27]。在T2DM的背景下，它们通过激活IRS-1/PI3K/Akt通路和GLUT4转位来提高胰岛素敏感性，同时刺激肠促胰岛素激素（如GLP-1）以改善血糖控制[26]。然而，这些肽的双重性质——在某些情况下有益，但在其他情况下可能有害（例如通过肠道发酵产生的促炎代谢物）——强调了进一步研究的必要性[28]。这些机制强调了乳制品来源的生物活性肽可能在不同饮食模式的人群中对T2DM和CVD风险产生不同影响的假设。
据我们所知，最近很少有流行病学研究调查这些肽与各种慢性疾病之间的关系[28,29]。Barati等人报告称，某些耐消化和生物活性肽（如抗高血压肽、二肽和含有七个以上残基的肽）的饮食摄入与德黑兰成年人的高血压风险增加有关[28]。另一项研究发现，高摄入量的乳制品来源的生物肽与ER/PR/HER2阴性女性的乳腺癌风险呈负相关[29]。鉴于缺乏关于乳制品来源的生物活性肽与T2DM和CVDs发病率之间关系的研究，本研究旨在在德黑兰脂质和葡萄糖研究（TLGS）的框架内调查这种关联。
研究人群
研究人群
本研究是在TLGS框架下进行的[30]。TLGS是一项基于人群的队列研究，旨在评估德黑兰代表性人群中的慢性疾病风险因素，包括15,005名3岁及以上的受试者。在TLGS的第三阶段（2008-2006年），从12,523名参与者中随机选择了3,568名进行饮食评估；在第四阶段（2011-2009年），有7,956名参与者同意完成饮食评估。
结果
根据总肽摄入量的三分位数，研究人群的人口统计特征和饮食摄入情况见表1。总肽摄入量最高的组别参与者往往年龄较大，BMI较高，HDL-C水平较高，以及蛋白质、总脂肪、钾、钙、总乳制品和总纤维的摄入量也较高。
表2展示了根据T2DM和CVDs状态划分的参与者的特征、饮食和肽摄入情况
讨论
在这项基于人群的队列研究中，平均随访时间为6年，研究了TLGS参与者中乳制品生物活性肽摄入量与T2DM和CVDs风险之间的关联。据我们所知，这是首次评估乳制品来源的生物活性肽与T2DM和CVDs之间关联的研究。我们的研究结果未发现乳制品摄入量、乳制品中的蛋白质与
结论
总之，我们的研究结果表明，虽然总体乳制品生物活性肽的摄入量不会显著影响CVDs风险，但某些肽（如七肽、含有糖基残基的肽、含有二硫键的肽和k-酪蛋白衍生物肽）可能会增加T2DM的风险。这些结果突显了乳制品来源的生物活性肽复杂的生物效应。为了更好地理解这些关联，需要进一步的研究，包括临床试验等
数据可用性声明
本研究中使用和/或分析的数据集可在合理请求下从相应作者处获得。
作者贡献
F.Gh. F.T.、P.M.参与了研究的构思、假设和设计。
F.Gh. S.R、
F.T.和
H.F.进行了数据分析并撰写了手稿。
H.F.和
M.KJ.独立进行了手稿修订和语言编辑。
E.F.和
F.A.监督了研究。所有作者均已审阅并批准了手稿。
出版同意
不适用。
伦理批准和参与同意
本研究遵循了赫尔辛基宣言，获得了参与者的知情同意，并获得了伊朗霍拉马巴德洛雷斯坦医科大学伦理委员会的批准
资助
本项工作由伊朗霍拉马巴德洛雷斯坦医科大学资助。
作者声明
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
致谢
我们感谢TLGS中的参与者给予的热情支持，并感谢TLGS内分泌科学研究所工作人员提供的宝贵帮助。
