《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：An IQ Consortium Perspective on the FDA Guidance for Assessment of Pharmacokinetics in Participants With Impaired Renal Function
DETERMINATION OF RENAL FUNCTION
评估肾功能是肾功能不全研究的基础。2024年FDA指南明确推荐使用当代广泛接受的方程来估算肾功能，通常估算肾小球滤过率（eGFR）已足够，无需常规测量GFR（mGFR）。eGFR因其与实测GFR相关性更好，已在慢性肾脏病（CKD）临床管理中取代肌酐清除率。IQ联盟建议继续使用CKD-EPI方程进行药物研发，这与美国国家肾脏基金会和KDIGO的临床实践指南一致。
在估算与测量肾功能的选择上，指南确认eGFR在药代动力学研究中通常足够。当前eGFR方程经过广泛验证，能在不同人口统计学背景、地理区域和肾功能损害程度的群体中近似mGFR。虽然使用外源性标志物测量GFR仍是金标准，但eGFR具有显著实用优势：它是临床医生评估和管理CKD患者最常用的方法；有助于确保专用肾功能不全研究与群体药代动力学（PopPK）分析中肾功能评估的一致性；最重要的是，使用与临床实践相同的肾功能评估方法进行剂量推荐，可以最大限度地减少因估算方法不一致导致的给药错误风险。对于参加专用研究的受试者，可通过适当的入排标准（如排除极端BMI、使用影响肾小管肌酐排泄的合并用药者）来管理肌酐基方程的偏差，从而进一步减少测量GFR的必要性，并避免相关风险。
关于估算肾功能的方程，指南承认有多种方程可用，各有优劣，因此未强制推荐某一特定方程，但指出当代常用技术包括eGFR和使用CG公式估算肌酐清除率，并鉴于eGFR在临床实践中的广泛采用，推荐在成人中使用eGFR而非估算肌酐清除率。在众多eGFR方程中，CKD-EPI方程因其开发验证数据广泛、被美国国家肾脏基金会推荐以及在全部GFR范围内的高准确性，成为设计和实施肾功能不全研究及制定剂量推荐的最合适方程。然而，临床实践与药物研发之间存在差距。近期对2020-2023年FDA批准药物标签的回顾显示，25%使用CG方程，27%使用eGFR（主要基于MDRD方程），48%未声明所用方法。相比之下，EMA 2016年指南强烈推荐使用eGFR并在标签中注明方法。因此，药物研发需要跟上肾脏病学领域科学发展和临床实践指南的步伐，按照FDA最终指南的建议，在药物研发中使用当代eGFR方程。
关于方程中种族校正的问题，针对医学算法中使用种族日益增长的担忧，KDIGO成立了工作组重新评估种族在肾病诊断中的作用，并于2021年开发了新的无种族CKD-EPI方程。美国基于国家肾脏基金会、美国病理学家学会和CDC的建议迅速采纳了该方程，但欧洲国家数据不支持基于肌酐的CKD-EPI 2021方程，欧洲肾脏基金会联盟不推荐使用，在日本人群中也观察到GFR高估。这些挑战使得无种族方程难以用于全球药物研发。在统一的成人CKD方程开发出来之前，CKD-EPI 2009方程仍然是用于招募不同地理区域、种族和族裔群体受试者的全球临床试验的最合适选择，这也与最新FDA指南一致。
在提供成人肾功能不全患者剂量推荐时，FDA指南推荐使用绝对eGFR（由标化eGFR乘以患者体表面积（BSA）再除以1.73计算得出），因为“药物的肾脏清除率与个体的GFR（以mL/min表示）成正比”。此建议现与EMA指南一致。BSA调整或标化GFR（mL/min/1.73 m2）按比例表达GFR，是临床实践中的首选诊断指标。然而，药物通常按绝对量给药（即非基于BSA），药物滤过取决于绝对清除率而非标化清除率，这支持使用绝对GFR进行剂量推荐。这也与KDIGO 2024指南所述一致：“由于清除率与非标化eGFR（mL/min）的关联性强于与标化eGFR（mL/min per 1.73 m2）的关联性，在体型极小或极大的个体中，这可能导致过量或剂量不足，以及某些药物无法启动。”选择BSA调整与绝对eGFR时需考虑的一个重要因素是，申办方在药物研发期间研究的内容与最终标签中的剂量推荐呈现方式，与临床医生在床边收集和使用的方式之间的协调性。大多数情况下，临床医生使用临床实验室直接报告的标化到标准BSA的eGFR进行患者管理，而不考虑个体患者的BSA，而申办方则在剂量推荐中提供绝对eGFR。对于治疗窗狭窄的药物，评估这种差异的临床影响可能很重要。
对于儿科方程，FDA指南未推荐特定方程。儿科GFR估算领域仍在发展，KDIGO最新指南也未提供具体建议。实践中，方程的选择常取决于具体临床背景和可用测量值（肌酐、胱抑素C或两者）。已有一些已发表的儿科肾功能评估方程。根据对2020-2023年批准药物的近期回顾，5个药物标签基于改良施瓦茨方程，2个基于原始施瓦茨方程。当前儿科肾脏病学趋势倾向于使用肌酐和胱抑素C联合方程（如CKiD施瓦茨方程）。Pierce等人近期引入了新的儿科肾功能评估方程，但需更多工作在全球更广泛人群中验证。
DESIGN OF A DEDICATED RENAL IMPAIRMENT STUDY
专用肾功能不全研究的设计至关重要。与2020年FDA草案指南和EMA最终指南相比，最终FDA指南最显著的变化之一是对专用肾功能不全研究的肾功能分类。其标准现已与最新EMA指南（2015）和FDA指南（2024）保持一致，改善了支持美国和欧洲药物研发的肾功能不全研究的设计与实施。
FDA指南不推荐在专用肾功能不全研究的完整设计中纳入接受透析的终末期肾病（ESRD）患者，这与推荐纳入的EMA指南不同。FDA指南概述了何时应评估透析的影响，并包含了评估其对PK影响的扩展章节，确保了对肾功能损害对PK影响的全面评估。需注意，将HD患者排除在专用研究之外有助于减少回归分析中表征药物暴露与肾功能关系时的偏倚，因为透析对药物清除的影响与慢性肾脏病有根本不同。
对于“主要经非肾途径消除的药物”，FDA推荐进行代表最坏情况的简化PK研究，即招募对照组和eGFR < 30 mL/min且未接受透析的受试者。该最终指南明确了入组标准。如果简化研究显示严重肾功能不全对PK有临床相关影响，FDA推荐表征其他程度肾功能不全对药物PK的影响。
随着PBPK模型的发展，主要经肾消除药物受RI的影响或可通过PBPK模型预测。此类模型可用于支持在II/III期试验中招募一定程度的肾功能不全受试者。此外，FDA也鼓励通过多种临床试验设计选项在II/III期试验中招募肾功能不全受试者；因此，轻度、中度乃至重度RI患者可能参与II/III期试验。除疗效和安全性外，这允许为PopPK模型生成暴露数据，以评估RI对目标患者群体的影响。在此类情况下，RI研究可能仅需招募无法纳入II/III期试验的CKD人群，简化设计是合适的。
关于样本量，FDA指南推荐使用能确保在药物治疗窗范围内估计相关PK参数以进行剂量推荐的样本量。行业经验表明，经验性样本量（每组N=6–8）通常足以评估肾功能不全对PK的影响，尤其是在使用回归方法（将估算肾功能和PK参数视为连续变量）时。指南引用了儿科研究的精确度标准作为估计样本量的一种潜在方法，但这将显著增加每组所需受试者数量，可能使更多CKD受试者暴露于研究药物却无获益，且在操作上具有挑战性。更严格的样本量要求可能导致更少的标签推荐，因为公司难以招募重度RI受试者。另一种替代方案是基于描述肾脏清除率与eGFR关系的模型的估计精确度，而非传统的基于队列均值的方法。利用模型方法可能使入组数回归传统的经验方法。考虑到在II/III期试验中招募轻中度RI患者的可能性，专用研究（若非简化设计）的样本量可相应减少。
ASSESSMENT OF PK FOR RI PARTICIPANTS IN PHASE 2/3
指南允许使用II/III期研究数据为肾功能不全患者的剂量推荐提供信息，前提是II/III期研究招募了足够数量的受试者且数据质量允许进行有意义的PopPK/PD分析（以肾功能作为协变量）。分析显示，轻度RI受试者通常观察到暴露量变化小于两倍，而中度RI受试者的预期暴露变化可合理使用基于PBPK的方法估算。因此，作者赞赏FDA指南中的推荐，支持对于非肾消除药物或基于模型知情推荐，在II/III期招募不同程度肾功能不全的受试者。
2010年肾功能不全指南指出“显著肾功能不全个体通常被明确排除在晚期（III期）研究之外”。而2024年更新指南建议“在药物研发早期表征肾功能不全对药物PK的影响，以便肾功能不全患者可被纳入（并适当给药）晚期临床研究”。这意味着：在首次人体研究中，入排标准通常仅允许纳入肾功能正常或轻度不全患者。基于I期试验收集的新兴数据，申办方可使用全部数据支持逐步纳入更晚期肾功能不全患者。这些数据可包括：（1）新兴安全性数据；（2）使用PopPK或PBPK模型分析I期数据，评估RI对新分子实体（NME）PK的潜在影响；（3）临床前ADME数据关于NME的消除途径；（4）任何特定疾病或安全性考虑。随着指南更新，预计更多中重度RI患者可能被纳入晚期临床试验，增强PopPK方法评估RI对NME PK影响的作用。具体而言，这可克服以往PopPK数据集中中重度RI患者数量通常非常有限，导致产品标签中无法针对中重度损害组给出剂量推荐的挑战。申办方和监管机构在将CKD受试者纳入II/III期试验方面取得了巨大进展，但挑战依然存在。申办方和研究者在向晚期试验开放招募重度损害患者时常常犹豫，担心他们可能无法耐受研究负担，且通常更易出现健康问题。由于II/III期研究中招募的重度RI受试者数量少，这些混杂因素可能使解释试验药物不良事件变得困难。
RENAL REPLACEMENT THERAPY
2024年FDA指南更新相较于2020年草案，更大程度地区分了推荐用于收集和分析接受间歇性血液透析（IHD）和连续性肾脏替代治疗（CRRT）患者数据的方法。更新指南提供了关于CRRT及涉及该人群研究的全面细节，提供了估算体外清除率（CLEC）和非肾清除率所需样本采集的具体信息。强调了CRRT模式（如CVVH、CVVHD、CVVHDF）、滤器和流速等因素在决定CLEC方面的关键作用。重点是基于这些因素准确确定CLEC，并为每种情况推导出适当的剂量推荐。该指南的一个关键发展（基于2010年和2020年版本）是包含了CRRT的具体剂量推荐，这是先前没有的。值得注意的是，头孢地尔（2019年批准）是首个标签中含有CRRT剂量推荐的抗菌药物。其剂量信息主要从体外CRRT模型获得，结合III期临床试验中纳入的9名患者数据，足以生成标签推荐。在指南中包含替代或支持性方法有助于药物开发者确定告知剂量的最佳方法。
更新指南还为接受IHD患者的样本采集和数据分析提供了更全面的建议。虽然2020年草案指南包含了透析液清除率（CLD）的计算，但更新指南增加了在某些情况下（如分析物在透析液中不稳定）使用动静脉差值法的可能性，包括这样做所需的采样方法，展示了推荐这些计算的附加细节和情况。这些更新与2014年EMA指南形成对比，后者仅有一句声明建议考虑对可能用于该人群的药物进行CRRT研究，关于IHD的信息很少，未提供研究设计或剂量推荐的具体细节。2024年指南中的更新被视为一项改进，为可能因肾脏替代治疗而经历药物暴露变化的人群提供了更具体的研究设计细节。
DATA ANALYSIS AND INTERPRETATION
FDA和EMA均在先前指南文件中建议使用回归分析来模拟肾功能与PK参数之间的关系。2024年FDA指南明确指出，偏好使用“将个体化估算肾功能和药代动力学参数视为连续变量的回归方法”，而非将估算肾功能视为分类变量的分析，因为此类分析允许识别对推导剂量调整更有意义的阈值。该推荐避免了回归分析和分类分析产生不同结果时的模糊性。回归分析可通过改善模型自由度来提高估计肾功能不全对药物PK影响的精确度。此外，回归模型可用于内插未在肾功能不全研究中直接评估的eGFR对应的暴露值。虽然回归分析是建立肾功能与PK关系的强大工具，但有几点需考虑：
首先，FDA建议不要在回归模型中纳入接受透析受试者的数据。该建议得到临床考虑和透析对药物代谢影响的支持。在接受血液透析的患者中，血清肌酐变异性更大，高度依赖于上次透析后的时间、水合状态和营养状态，因此eGFR可能不是透析患者肾功能的合适衡量指标。此外，肾功能不全可能由于尿毒症毒素蓄积影响肝细胞色素P450酶（CYP）和转运体功能，而透析可能清除此类毒素并使CYP和转运体功能正常化。因此，已表明接受血液透析的患者相较于重度RI或未接受HD的ESRD患者，具有更好的经肝清除药物清除率。因此，纳入HD患者数据可能不适当地影响回归分析的斜率。
其次，FDA推荐在回归分析中使用个体化eGFR（或绝对eGFR）。由于绝对eGFR是使用eGFR方程*BSA/1.73计算的，身高和体重会自动纳入模型，并假设它们对PK的影响与eGFR相同，无论这些协变量是否贡献于药物的PK变异性。
第三，FDA建议评估PK变异性的潜在混杂因素，如年龄、性别、种族、族裔和体重。其中一些因素在专用肾功能不全研究中招募匹配对照时已考虑。此外，年龄和性别（如果使用2009年CKD-EPI或任何旧公式，则包括种族）变量也已包含在eGFR计算中。因此，小型专用研究中预测变量之间的相关性可能构成统计问题。这些考虑可能使得在小型RI研究中纳入潜在混杂因素变得不必要（因为对照组与RI组匹配）或不切实际。
评估其他eGFR公式的影响方面，FDA指南建议申办方在实施肾功能不全研究期间使用一种公式估算肾功能，但在研究后评估转换至不同公式对剂量推荐的影响。虽然该方法有优点（如与可能使用不同方程的临床实践保持一致），但我们发现其当前形式存在问题。主要担忧在于剂量推荐可能不一致和不准确。当对同一患者使用不同方程（如C-G、MDRD、CKD-EPI）估算肾功能时，结果会出现差异，导致小型专用研究或II/III期试验中肾功能不全受试者的分类不同。如果分类在研究与事后分析中不匹配，这种差异可能导致不适当的剂量建议。此外，该方法可能在一组内引入不平衡，由于重新分类导致一组样本量有限。研究后更改方程可能损害研究结果和结论的有效性。如果剂量推荐基于的公式与研究原始使用的公式不同，其他监管机构可能质疑其可靠性。因此，我们主张在整个药物研发项目中一致使用相同的临床相关方程，以保持准确性和可靠性。
关于剂量确定的未结合与总暴露，在肾功能不全患者中，药物的蛋白结合可能因多种因素改变，包括尿毒症、低白蛋白血症、蛋白结构改变和/或合并用药的药物相互作用。FDA关于肾功能不全研究的指南（2024）提供了测量血浆蛋白结合和未结合药物浓度的建议。对于高蛋白结合（>90%）药物，若结合呈浓度依赖性、受代谢物影响或受时间变化因素影响，则应测量每个血浆样本的未结合浓度。否则，FDA认为通过有限样本测定未结合分数是足够的。对于低蛋白结合（<90%）药物，基于总浓度的分析被认为是足够的。这些建议也与EMA 2015年指南一致。总体而言，我们认为FDA和EMA指南中的建议通常是足够的。对于高蛋白结合分子（如>99%），基于未结合暴露决定是否需要剂量调整需谨慎，因为结合的微小绝对变化可能导致未结合PK不成比例的巨大相对变化。例如，fu从0.1%变为0.2%意味着未结合药物浓度增加两倍，尽管结合绝对变化仅0.1%。然而，此类变化必须谨慎解读，因为它们可能落在分析变异范围内。为辨别观察到的fu增加是归因于肾功能不全还是仅反映测定变异，评估数据的一致性、考虑总体变异性并在可能时进行fu与eGFR的相关性分析非常重要。该方法有助于区分由于真实生理变化与测定变异伪影导致的未结合分数变化。在此类情况下，为肾功能不全患者制定剂量推荐时，评估全部证据而非仅未结合浓度至关重要。
DISCUSSION/CONCLUSION
美国FDA对2024年3月发布的肾功能不全指南进行了重大更新。与2020年指南相比，2024年指南在关键领域实现了与EMA指南的协调，如肾功能不全组定义和需要未结合PK的化合物蛋白结合 cutoff。这些协调增强了作为全球药物研发项目一部分的肾功能不全研究在设计和数据解读上的一致性。最终指南还提供了灵活性，使申办方能基于化合物特性、目标患者群体和整体临床研发计划定制RI研究设计。
肾功能不全参与者PK评估涉及多个快速发展的科学和临床学科。因此，最终指南未能充分涵盖某些主题。
首先，尽管PBPK建模已成为预测各种场景（如药物相互作用影响以及肾肝损伤等特殊人群PK）的有用工具，但当前RI指南未概述关于PBPK建模如何用于豁免临床研究或基于模型的预测如何用于RI患者用药标签推荐的监管期望。PBPK建模成功应用的一个重要考虑因素是模型预测各种临床情况下血浆浓度的稳健性。关于PBPK模型接受标准的建议将为申办方提供清晰度，并产生预测性更好的模型，从而增加对模拟数据的信心，为不同程度肾功能不全患者的用药提供可操作的标签推荐。近期发布的ICH M15指南应用作PBPK建模评估RI对PK影响的标准。尽管如此，PBPK建模已成功用于将模拟数据替代实际数据，并提供轻中度RI的标签语言，被FDA和其他监管机构接受。另一个可能用途是在药物研发早期（尚无数据时）预测RI影响，以允许此类患者纳入II期和III期试验。随着模型知情药物研发（MIDD）接受度的提高，预计PBPK建模将在减少特殊人群研究数量、简化特殊人群研究实施以及增加不同程度RI患者纳入临床研究方面发挥更大作用。
其次，已有大量工作评估使用PopPK或其他建模方法模拟RI研究的对照组，而非在这些研究中招募专用对照组。该方法的好处包括使用来自健康受试者的所有可用数据评估肾功能不全对暴露的影响，避免因个体间变异性易出错的小队列受试者评估。此外，它还最小化了预期不会从研究疗法中获益的受试者的药物暴露。我们鼓励机构在指南下次更新时提供关于这些虚拟人群方法可接受性的意见，以加强指南。
第三，我们认识到目前尚无普遍接受的成人eGFR方程来估算CKD患者的肾功能损害程度，且该领域仍在发展。申办方和监管机构都需要监测该领域，调整肾功能不全研究设计以满足临床需求。
在儿科eGFR方程方面，该领域更不成熟。在指南中包含对可接受儿科方程的引用有助于标准化公司采取的方法，并为儿科肾功能不全患者的剂量调整向处方医生提供指导。
最后，药物研发已进入新时代，多种新形态药物正在开发和获批，包括抗体药物偶联物、寡核苷酸（如反义RNA和小干扰RNA）。许多新形态药物的监管指南引用最终肾功能不全指南进行肾功能不全参与者的PK评估。然而，最终指南是为小分子和肽设计的，未解决为这些新形态设计肾功能不全研究的一些挑战。例如，这些新形态的 prolonged PK和PD效应可能使肾功能不全研究对肾功能不全受试者而言时间过长。为解决此类新兴主题，美国FDA定期发布问答文件将对提高这些化合物PK评估质量极为有帮助。
总之，2024年FDA肾功能不全指南为肾功能不全参与者PK评估的设计、实施和数据分析提供了有意义的更新。我们的白皮书重点介绍了2024年指南的关键更新，包括与EMA指南在肾功能不全组定义等领域的协调，以及在评估肾功能不全参与者PK方面的灵活性。当前指南仍未充分涉及某些领域，如使用MIDD方法评估肾功能不全对PK的影响、使用虚拟对照组或针对新形态。这些主题仍是药物研发未来研究的重要领域。
