综述：皮肤剥脱性激光治疗后的生物分子变化：一项范围综述

《International Journal of Dermatology》：Biomolecular Changes Upon Ablative Laser Therapy of the Skin: A Scoping Review

这篇综述系统梳理了（fractional）ablative laser therapy（AFL）在皮肤治疗中引发的生物分子级联反应，重点揭示了其通过启动伤口愈合反应，促进细胞外基质（ECM）重塑、新胶原形成（neocollagenesis）和弹性发生（elastogenesis）的分子机制，为激光在皮肤年轻化、瘢痕及（癌前）病变治疗中的应用提供了深层的生物学依据。

　　

1 引言

剥脱性激光治疗已成为皮肤科领域一种广泛使用的干预工具。多年来，它越来越多地应用于各种适应症，如瘢痕、（前）恶性和良性病变、光老化以及遗传性（镶嵌）疾病。然而，激光治疗后皮肤中的生物分子变化尚未被完全了解。该综述旨在对当前关于剥脱性激光治疗生物学特征的文献进行简要且易于理解的总结。

2 方法

本综述按照范围综述的系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA-SCr）进行报告。对Pubmed、Embase和Web of Science数据库从建库至2025年9月进行了系统性文献检索。最终共纳入20项研究，重点关注剥脱性激光设备（10,600 nm CO₂激光，2940 nm Er:YAG激光，2790 nm Er:YSGG激光）治疗后基因和蛋白质表达的变化。

3 炎症反应

剥脱性激光治疗会造成上皮损伤并引发伤口愈合和炎症反应。与点阵模式相比，完全剥脱性激光引起的炎症反应更为显著，先天免疫相关基因（如IL1B、CXCL8、CAMP、HBD2）的表达更强。治疗后第一天即可观察到角质形成细胞特异性中间丝角蛋白16（KRT16）的显著上调，这是皮肤屏障破坏后先天免疫反应的关键调节因子。同时，Ki67增殖标志物在治疗后3天显著增加，表明角质形成细胞短暂性过度增殖。炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞）在微观剥脱区（MAZ）周围浸润，并且完全剥脱比点阵剥脱诱导更强的（新生）血管生成（CD31阳性血管增多）。值得注意的是，即使是仅剥脱表皮而保留基底膜的Er:YAG微剥脱（mini peel），也观察到了类似的炎症反应。在治疗后7-14天，炎症浸润和大多数炎症过程逐渐减弱。

4 细胞外基质

4.1 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（MMPs）负责降解细胞外基质（ECT），并被剥脱性激光激活。MMPs的增加导致光损伤胶原的降解以及新的、组织良好的胶原束的形成。在微剥脱性Er:YAG激光治疗后1天，转录因子AP-1的关键组成部分cJun和JunB蛋白水平增加，而AP-1通过激活MMP转录在ECM重塑中至关重要。随后，MMP1和MMP3的mRNA在治疗后3-14天开始下降至接近基线水平。完全剥脱性CO₂激光也引起MMP1、MMP3和MMP9mRNA的显著增加，且其水平高于点阵模式。MMP9的增加较慢，与中性粒细胞数量的增加相吻合，表明MMP9进一步降解剩余的碎片化胶原纤维。点阵CO₂激光还诱导MMP10、MMP11和MMP13mRNA水平显著升高，其中MMP13对ECM重塑尤为重要。

5 胶原蛋白

完全（微）剥脱性和点阵剥脱性Er:YAG和CO₂激光均能触发新合成的胶原。在（点阵）激光治疗后的第一周，对于编码I型和III型（前）胶原的COL1A1和COL3A1，研究结果存在不一致之处。然而，随着Er:YAG微剥脱，这两种胶原基因从第7天开始显著增加。组织病理学显示，真皮上层的成纤维细胞内前胶原类型I染色阳性，高胶原蛋白水平持续长达6个月。与点阵模式相比，完全剥脱性CO₂激光后COL1A1和COL3A1mRNA的表达显著更高。有趣的是，多次点阵CO₂激光治疗是最大化胶原形成所必需的。信号分子CYR61在点阵CO₂激光后2小时即增加，它通过激活MMPs（负责分解旧胶原）和调节胶原合成来控制伤口愈合中的胶原稳态。

已知可增强成纤维细胞增殖并刺激胶原产生的细胞因子TGF-β，在使用完全（微）剥脱性和点阵剥脱性激光后均呈现上升趋势。多次Er:YAG微剥脱在所有治疗结束时显著增加了TGF-β的蛋白水平，这与新合成胶原的增加相一致。而TGF-β信号通路的转录抑制因子NR4A1在伤口愈合过程中下调，这可能是为了防止不受控制的成纤维细胞活化和纤维化。

6 弹性蛋白

点阵和完全剥脱性Er:YAG激光均显示，在治疗后1个月和6个月，总弹性蛋白水平显著降低，而原弹性蛋白（tropoelastin）增加。这种下降在完全剥脱性激光治疗后比点阵激光治疗后更为明显。完全CO₂剥脱后1个月，编码原弹性蛋白的ELNmRNA水平显著增加。Er:YAG微剥脱后，高原弹性蛋白水平持续至治疗后3个月。弹性纤维的另一个主要成分原纤维蛋白1（fibrillin 1）的mRNA在剥脱性CO₂激光后3-4周也显著增加。弹性蛋白水平的下降伴随原弹性蛋白的增加，表明旧的弹性纤维（即日光性弹性组织变性）被分解，随后是新的弹性发生。

7 透明质酸

关于点阵剥脱性激光对透明质酸（HA）影响的可用数据有限。尽管编码透明质酸合成酶1-3的HAS1、HAS2和HAS3以及负责HA分解的透明质酸酶1和2（HYAL1和HYAL2）未观察到显著变化，但免疫组化显示激光治疗后第7天和第42天有阳性染色，表明HA增加可能源于分解减少而非合成增加。

8 热休克蛋白

热休克蛋白（HSPs）是细胞应激反应蛋白。HSP47作为前胶原伴侣分子发挥作用，增强新胶原形成。点阵CO₂激光治疗后7天，HSP47增加，并在治疗后3个月内保持高水平。HSP70（其诱导形式为HSP72）在促进TGF-β等生长因子表达方面具有重要作用。点阵CO₂激光后1小时，HSP70和HSP72即被上调，峰值表达水平出现在第3天至第14天之间。

9 P53调控与细胞凋亡

p53突变与皮肤异常如光化性角化病、鳞状细胞癌和鲍恩病的发生有关。在阳光暴露的皮肤进行完全剥脱性Er:YAG和CO₂激光治疗后，p53蛋白表达在治疗后3周至1年内显著减少。点阵剥脱性Er:YAG和Er:YSGG激光也显示出类似的结果，为使用剥脱性激光换肤治疗日光损伤皮肤区域提供了支持。此外，点阵剥脱性激光通过激活凋亡途径（如促凋亡标志物Annexin-VII和caspase-9以及抗凋亡标志物Bcl-2表达增加）诱导修复过程。

10 讨论与展望

本综述表明，剥脱性激光通过引发伤口愈合反应来逆转年龄相关过程，该反应以细胞死亡、增殖、炎症、真皮基质降解和重塑以及胶原生成为特征。炎症在完全剥脱后更为强烈。两者均通过早期增加金属蛋白酶、降解旧胶原、增加TGF-β信号传导，从而促进新胶原形成。I、III、VII型胶原蛋白的高水平在完全和点阵剥脱性激光后可持续长达6个月。弹性发生在完全剥脱后更为明显。值得注意的是，仅剥脱表皮而保留基底膜的Er:YAG微剥脱，产生了与真皮表层完全剥脱相似的真皮重塑结果。

除了皮肤年轻化，剥脱性激光还通过降解瘢痕真皮和刺激新胶原形成来改善瘢痕。例如，点阵CO₂通过早期降低I型和III型胶原mRNA水平，随后形成新胶原来改善肥厚性瘢痕。同时，激光治疗能减少p53阳性角质形成细胞，这可能对治疗（癌前）病变有重要意义。近年来，剥脱性激光也被考虑用于治疗一些遗传性皮肤病，如Hailey-Hailey病、Dowling-Degos病等，并显示出良好的效果。

11 局限性

研究比较受到关键研究特征差异的限制，如不同的活检部位、基因并非总是通过功能分析验证、不同的蛋白和mRNA分析时间点、不同的激光设备和设置以及不同的治疗次数。

12 结论

据我们所知，这是第一篇研究（点阵）剥脱性激光治疗生物分子效应的范围综述。大多数证据与用于皮肤年轻化的激光治疗有关。完全剥脱性和点阵激光治疗均能引起真皮重塑和新胶原形成，而弹性蛋白的形成在完全剥脱后更为明显。重要的是，剥脱性微剥脱与完全剥脱提供了相似的结果，这为未来的研究提供了前景。