《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》：Halide Bond Assisted Double Desymmetrization of Meso-Dicarboxylic Acids with Symmetrical Olefins via Asymmetric Halogenation
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本工作报道了一种催化不对称卤内酯化反应，实现了内消旋二羧酸与电子非偏向烯烃的双去对称化，一步高效构建含六个立体中心的手性笼状多环内酯。意外发现催化剂中溴取代基通过卤键（非典型卤键）作为布朗斯特碱稳定关键中间体，为萜类天然产物（如(–)-longifolene）的合成提供了新平台，标志着萜类合成领域的重大进展。
摘要
高效地从非手性前体合成复杂手性分子对可持续药物开发至关重要。内消旋（meso）化合物的去对称化策略因其能一步构建多个立体中心而备受关注。虽然内消旋二羧酸是潜力巨大的原料，但其催化不对称去对称化仍面临挑战。本研究报道了内消旋二羧酸与电子非偏向烯烃的催化不对称卤内酯化反应，实现了对内消旋二羧酸和卤鎓离子中间体的同步去对称化。该方法能一步高效构建含六个立体中心的手性笼状多环内酯，并可延伸至环外烯烃，获得有价值的萜类骨架。其合成实用性通过对映选择性形式合成(–)-longifolene得到凸显，为获取降冰片烷类天然产物建立了通用平台。机理研究表明，溴化氨基脲催化剂作为仿生氢键激活剂发挥作用，且其溴取代基通过卤键（非典型卤键）作为非常规布朗斯特碱稳定关键中间体。
引言
从非手性前体高效合成复杂手性分子在药物研究中备受关注，这受可持续发展和现代制造实践日益增长的需求驱动。简化这些复杂手性化合物的合成路线，通过减少能耗和最小化废物排放，为绿色化学提供了直接路径。在各种策略中，内消旋化合物的去对称化尤其引人注目，因为它能在单步中高效构建具有多个立体中心的分子。这种方法显著缩短了合成序列，简化了有价值手性化合物的生产，同时遵循可持续化学原则。
内消旋二羧酸是丰富、易得且成本低廉的原料。它们可以通过多种策略转化为合成复杂功能分子的高价值中间体。尽管去对称化为生成有用的手性衍生物提供了一条有前景的途径，但涉及羧酸的催化去对称化不对称转化仍然是一个重大挑战。羧酸盐的亲核性由于共振稳定性和酸性质子的存在而固有地低，限制了其与其他氧基亲核试剂的反应性。虽然一些生物系统和人工催化剂利用氢键网络促进使用羧酸盐的不对称反应，但直到最近才出现了内消旋二羧酸催化去对称化的方法。
不对称催化卤内酯化已成为构建内酯（有机合成中的优势杂环基序）的高度有价值的合成策略。其中，去对称化不对称卤内酯化因其能在单步操作中同时引入多个立体中心和多功能卤素官能团而受到特别关注。此外，嵌入这些内酯中的卤素手柄为进一步功能化提供了便利位点，使得能够快速获得结构多样的分子。尽管潜力巨大，但去对称化卤内酯化的发展仍未充分探索。迄今为止，相关的报道实例很少，且主要集中于使用具有电子偏向烯烃的底物。在这些情况下，反应通过形成手性卤鎓离子中间体进行，随后的亲核攻击有利于马氏产物。虽然该途径简化了立体化学控制，但也突出了当前底物范围的局限性。与传统的卤内酯化策略形成鲜明对比的是，羧酸盐亲核试剂的催化去对称化仍然非常罕见，尽管它提供了扩展方法适用性的有前景的替代方案。
在有机卤化物（R–X）中，卤素原子（X）周围的电子密度是各向异性分布的。这产生了两个不同的区域：一个电子缺陷区（通常称为σ-空穴），位于R–X键轴相反方向；以及一个电子富集带（非键电子），环绕卤素。σ-空穴可以通过卤键与路易斯碱形成非共价相互作用。相反，电子富集带可以作为路易斯碱与酸相互作用，由此产生的R–X···酸相互作用被称为卤键。虽然卤键已应用于各种路易斯酸型催化反应，但涉及卤键的催化作用仍未充分探索。
作为我们研究团队对不对称卤化的持续兴趣，本文报道了内消旋二羧酸衍生物与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）的催化不对称卤内酯化反应，实现了对内消旋二羧酸基团和内消旋卤鎓离子中间体的同步去对称化。该策略一步高效构建了具有六个立体中心的手性笼状多环内酯。机理研究表明，催化剂-底物复合物通过多种非共价相互作用促进双去对称化。出乎意料的是，催化剂上的溴取代基作为非常规的布朗斯特碱，利用其电子富集带，通过卤键与底物的酸性质子结合，这是实现有效对映区分的
