吲哚嵌入磺胺类药物的合成、生物评价及计算机辅助药代动力学/药效学（ADMET）筛选作为抗癌剂的研究

《ChemistrySelect》：Synthesis, Biological Evaluation, and In Silico ADMET Screening of Indole Embedded Sulfonamides as Anticancer Agents

新型吲哚基磺胺酰胺衍生物通过磺酰肼与N-取代吲哚-3-羧醛反应合成，其中HS4经X射线晶体学确证结构。HS3和MP3对4T1乳腺癌细胞显示显著抗增殖活性（IC50分别为25和37.5 μM），通过诱导自噬（LC3I/LC3II转化增强）致细胞死亡，且对rADSCs具有浓度依赖性毒性。计算 ADMET和物化性质表明其具备良好药物相似性，其中HS3和MP3为潜在候选药物。

　　

摘要

通过各种磺酰肼与N取代的吲哚-3-羧醛(4a–j)反应，合成了两种新的基于吲哚的磺胺衍生物系列。通过X射线晶体学研究了化合物HS4的晶体学参数和分子内相互作用，以确定其结构。这些合成化合物的生物活性针对乳腺癌细胞系4T1和大鼠脂肪源性干细胞（rADSC）进行了评估。在所有化合物中，HS3和MP3对4T1恶性细胞表现出显著的抗增殖活性，其IC₅₀值分别为25和37.5 μM。在25和37.5 μM浓度下，HS3和MP3对rADSC具有毒性。进一步的机制研究表明，HS3和MP3能诱导有效的自噬作用从而导致细胞死亡，这一过程通过LC3I向LC3II的转化以及4T1乳腺癌细胞中LC3A/B表达的增加得到了证实。此外，计算机模拟的物理化学性质以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）分析验证了这些合成化合物的成药性。

图形摘要

采用药效团杂交策略设计并合成了新型基于吲哚的磺胺衍生物，并对其进行了结构表征，包括通过X射线晶体学确认了化合物HS4的结构。这些化合物的抗癌活性针对4T1小鼠乳腺癌细胞进行了评估。化合物HS3和MP3在4T1乳腺癌细胞中表现出最强的抗增殖效果，并且是有效的自噬诱导剂。计算机模拟的ADMET和物理化学分析表明它们具有良好的成药性和药代动力学特性，使HS3和MP3成为有前景的先导候选物。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本文的数据已作为补充信息的一部分提供。表S1和S2包含了化合物HS4的晶体数据；化合物HS1–HS10和MP1–MP10的光谱数据。存档编号2260593（针对HS4）包含了本文的补充晶体学数据。这些数据由剑桥晶体数据中心（Cambridge Crystallographic Data Centre）和卡尔斯鲁厄结构访问服务中心（Fachinformationszentrum Karlsruhe Access Structure Survice）免费提供。