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肺动脉高压（PAH）治疗中，新型融合蛋白索塔特肽通过阻断TGF-β超家族信号通路，发挥多效性治疗作用，包括抑制血管重塑、促进血管生成、刺激红细胞生成及调节肌肉代谢平衡，获FDA和EMA批准。
乔瓦娜·曼齐（Giovanna Manzi）|恩里科·马吉奥（Enrico Maggio）|托马索·雷乔尼（Tommaso Recchioni）|弗朗切斯卡·伊莱安娜·亚当诺（Francesca Ileana Adamo）|安娜丽莎·卡普托（Annalisa Caputo）|亚历山德拉·米哈伊（Alexandra Mihai）|西尔维娅·帕帕（Silvia Papa）|乔治亚·塞里诺（Giorgia Serino）|詹马尔科·斯科奇亚（Gianmarco Scoccia）|罗伯托·巴达利亚卡（Roberto Badagliacca）|卡米内·达里奥·维扎（Carmine Dario Vizza）
罗马萨皮恩扎大学（Sapienza University of Rome）翁贝托一世大学医院（Policlinico Universitario Umberto I）医学与心血管科学系，意大利罗马00161
摘要
最近的随机临床试验（RCTs）证明了sotatercept在治疗肺动脉高压（PAH）方面的有效性，这使其获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准。这种新型的首创融合蛋白作为转化生长因子-β（TGF-β）超家族中某些成员的配体捕获剂，从而发挥广泛的生物学效应。这些效应包括：通过抑制活性蛋白A和B来促进血管重塑；通过调节BMP-9来增强血管生成；通过靶向GDF-11来刺激红细胞生成；以及在较小程度上，通过抑制GDF-8/肌肉抑素来调节骨骼肌稳态。本文重点介绍了sotatercept的多效性作用，旨在鼓励读者更深入地了解该药物的多方面机制。
引言
肺动脉高压（PAH）是一种进行性且罕见的疾病，其特征是内皮功能障碍和肺血管重塑，导致肺血管阻力（PVR）增加和右心室（RV）衰竭[1]。在过去三十年中，随着针对疾病发病机制中三个主要失调途径的药物的发展，取得了显著的治疗进展：通过内皮素受体拮抗剂（ERAs）治疗内皮素（ET）途径；通过磷酸二酯酶类型5抑制剂（PDE5-i）和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂治疗一氧化氮（NO）途径；以及通过前列腺素类似物和IP受体激动剂治疗前列腺素（PGI2）途径[2]。
尽管取得了这些进展，并在PAH患者的治疗策略上发生了转变，但PAH仍然无法治愈：死亡率仍然高得不可接受，许多患者即使在接受最佳三联治疗的情况下仍会继续病情进展[3]。这一未满足的需求推动了寻找超越传统血管扩张途径的新治疗方法。
章节摘录
sotatercept：PAH的一种新兴治疗方法
对转化生长因子-β（TGF-β）信号通路在PAH中作用的理解不断加深，为PAH临床医生提供了更多治疗选择，从而引入了sotatercept。这是一种首创的融合蛋白，由人活性蛋白受体IIA型（ActRIIA）的细胞外结构域与人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc片段融合而成。虽然最初是在血液系统疾病的研究中发现的，但sotatercept
在PAH中平衡促增殖和抗增殖通路：sotatercept的作用
在生理条件下，骨形态发生蛋白（BMP）与BMP II型受体（BMPR2）的相互作用会激活SMAD 1/5/8信号通路，对内皮细胞和平滑肌细胞产生抗增殖作用，抑制DNA复制和细胞周期。这种保护性通路被活性蛋白A通过其受体Alk1所抵消，后者通过激活SMAD 2/3/4来促进细胞增殖（图1）。此外，活性蛋白A/Alk1信号通路还会增加
sotatercept诱导的红细胞生成
从早期祖细胞产生成熟红细胞的过程受到多种分子的严格调控，每种分子在不同的阶段发挥作用。虽然促红细胞生成素（EPO）主要调节红细胞生成的早期阶段，但生长分化因子11（GDF11）则参与后期阶段。在成人中，EPO由肾脏产生，并与EPO受体结合，这些受体属于I型细胞因子受体超家族，在对EPO有反应的骨髓红细胞祖细胞中高度表达
sotatercept的红细胞生成活性临床证据
sotatercept的红细胞生成活性首次在一项涉及31名健康绝经后女性的1b期、安慰剂对照试验中得到验证。在这项研究中，该药物以剂量依赖的方式增加了血红蛋白、血细胞比容和红细胞计数[11]。这些早期的红细胞生成发现为进一步研究该药物在各种贫血类型中的应用提供了依据。在随后的一项针对β-地中海贫血患者的2期、开放标签、剂量探索研究中
sotatercept引起的血红蛋白升高：对氧气输送和峰值VO?的影响
sotatercept引起的血红蛋白升高可能通过改善外周组织的氧气输送（DO?）和峰值氧气摄取（VO?）来提高患者的功能能力和运动耐受性，这是通过心肺运动测试（CPET）评估的。这一生理原理也解释了在竞技体育中非法使用促红细胞生成剂以提高有氧表现的原因。简要概述了血红蛋白浓度与氧气之间的生理关系
sotatercept与肌肉
肌肉抑素（也称为生长分化因子8，GDF-8）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的成员，它作为骨骼肌生长和骨代谢的负调节因子[19,20]。主要从骨骼肌分泌，它在维持蛋白质合成与降解之间的微妙平衡中起着重要作用。复杂的肌肉抑素信号转导通路可以简要总结如下：首先，一系列蛋白水解步骤
sotatercept与血管生成
血管生成是一个复杂的多步骤过程，受多种生长因子和细胞因子的调控，包括骨形态发生蛋白-9（BMP-9），这是一种来自肝脏的调节因子，可防止过度的血管生成反应。BMP9与BMP10共同在维持内皮细胞静息状态和血管稳态中起关键作用。BMP9和BMP10通过与一个由两个I型受体（ALK1）和两个II型受体（BMPR2）组成的异四聚体复合物结合来发挥其生物学效应sotatercept对肺内分流的临床效应
sotatercept的血管效应可能不仅限于皮肤表现。最近在一项小型回顾性研究中调查了其与肺内分流的潜在诱导作用，该研究涉及16名PAH患者，他们在治疗开始前后都接受了经胸超声心动图检查[26]。肺内分流定义为在五个或更多心动周期后左心腔中出现扰动的盐水微泡PAH中TGF-β调节机制的演变
鉴于sotatercept的红细胞生成效应，人们努力开发具有更强选择性的ActRIIB配体捕获剂。在这方面，cibotercept是一种改良的活性蛋白受体IIB型（ActRIIB）配体捕获剂，被设计用于选择性抑制TGF-β配体，包括活性蛋白A、活性蛋白B、生长分化因子（GDF）8和GDF 11。其作为标准治疗方案的附加疗法的有效性和安全性已在结论
sotatercept的问世在肺动脉高压治疗领域引起了医生的极大兴趣，尤其是其显著的血液动力学效应。然而，其影响不仅限于肺血管重塑。作为转化生长因子-β（TGF-β）超家族中多个成员的捕获剂，sotatercept表现出多种多效性作用，这使其区别于现有的治疗方法。其红细胞生成活性
关于生成式AI使用的声明
作者在准备本手稿时未使用AI。
CRediT作者贡献声明
乔瓦娜·曼齐（Giovanna Manzi）：撰写——初稿。恩里科·马吉奥（Enrico Maggio）：撰写——初稿。托马索·雷乔尼（Tommaso Recchioni）：可视化。弗朗切斯卡·伊莱安娜·亚当诺（Francesca Ileana Adamo）：监督。安娜丽莎·卡普托（Annalisa Caputo）：监督。亚历山德拉·米哈伊（Alexandra Mihai）：撰写——初稿。西尔维娅·帕帕（Silvia Papa）：撰写——审阅与编辑。乔治亚·塞里诺（Giorgia Serino）：可视化。詹马尔科·斯科奇亚（Gianmarco Scoccia）：撰写——审阅与编辑、概念构思。罗伯托·巴达利亚卡（Roberto Badagliacca）：撰写——审阅与编辑。卡米内·达里奥·维扎（Carmine Dario Vizza）：概念构思。
资金
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
利益冲突声明
作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。术语表
- 活性蛋白受体IIA型（ActRIIa）
- 不良事件（Adverse Events，AEs）
- 动静脉畸形（Arteriovenous Malformations，AVMs）
- 骨矿物质密度（Bone Mineral Density，BMD）
骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）
