《Nature Communications》：Anti-CSF-1R therapy with combined immuno-chemotherapy coordinate an adaptive immune response to eliminate macrophage enriched triple negative breast cancers
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本研究针对转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）肿瘤免疫微环境（TIME）中T细胞匮乏而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）富集导致的化疗及免疫检查点阻断（ICB）治疗耐受难题，开展了抗CSF-1R疗法联合免疫化疗的主题研究。结果表明，低剂量环磷酰胺（CTX）联合抗CSF-1R抗体（SNDX-ms6352）及抗PD-1的疗法，能有效激活IL-17/IL-5/IFN-γ通路，增强B、T细胞浸润，并克服PD-L1瘤内异质性（ITH）相关的复发，为mTNBC治疗提供了新策略。
在乳腺癌的凶险亚型中，三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，而成为临床治疗的“硬骨头”。对于发生转移的晚期患者（mTNBC）而言，情况尤为严峻，她们的治疗选择非常有限，极易产生耐药性，导致死亡率高居不下。究其根源，一个关键的障碍在于其“冰冷”的肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）。这种微环境的特点是杀伤性T细胞等免疫“战士”数量稀少，而肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）却大量富集。TAMs通常扮演着“帮凶”的角色，它们抑制免疫反应，促进肿瘤生长和转移，并导致标准化疗以及近年来炙手可热的免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB，如抗PD-1/PD-L1抗体）治疗双双失效。因此，如何将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，激活有效的抗肿瘤免疫应答，成为攻克mTNBC的核心挑战。
在此背景下，发表于《Nature Communications》的一项研究为我们带来了新的希望。研究人员将目光投向了调控TAMs生存和功能的关键通路——集落刺激因子1受体（CSF-1R）信号轴。他们设想，能否通过靶向CSF-1R来清除或重编程这些“坏”的巨噬细胞，同时联合其他手段，从而点燃免疫系统的引擎，对mTNBC发起有效攻击？
为了回答这个问题，研究团队设计了一套精巧的组合拳疗法。他们采用了免疫调节剂量的低剂量环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX），联合一种靶向CSF-1R的抗体（SNDX-ms6352），再辅以抗PD-1抗体进行维持治疗。这套方案在侵袭性强、已发生转移且富含巨噬细胞的Trp53基因缺失的TNBC同系移植瘤模型上进行了测试。这些模型很好地模拟了难治性mTNBC的病理特征。
研究结果令人振奋。这种三联疗法展现出了强大的抗肿瘤效果，能够显著抑制肿瘤生长，并有效清除肺和肝脏的转移灶。机制层面的深入探索揭示了其作用原理：CSF-1R抑制与CTX协同作用，成功地破坏了肿瘤微环境中的M-CSF/CSF-1R信号轴。这一关键步骤打破了原有的免疫抑制状态，进而引发了连锁免疫反应，包括白细胞介素17（IL-17）、白细胞介素5（IL-5）和II型干扰素（IFN-γ）的上调。这些细胞因子的变化重塑了肿瘤微环境，吸引了大量的B细胞和T细胞浸润到肿瘤内部，从而将“冷”肿瘤变成了“热”肿瘤。更重要的是，后续添加的抗PD-1维持剂量，有效地解决了由于肿瘤内部PD-L1表达存在异质性（Intra-tumoral Heterogeneity, ITH）而导致的治疗抵抗和复发问题，确保了免疫攻击的持续性和有效性。
这项研究巧妙地利用联合策略，通过靶向巨噬细胞和调动适应性免疫，为对抗最具侵袭性的乳腺癌提供了创新性的治疗路径。它不仅证实了CSF-1R作为治疗靶点在mTNBC中的巨大潜力，更重要的是，它提供了一种多管齐下的协同治疗思路，为临床上解决mTNBC的免疫治疗耐药难题指明了新的方向。
为开展此项研究，作者主要运用了几项关键技术：使用了Trp53缺失的移植性同系TNBC小鼠模型模拟人类疾病；通过流式细胞术等分析肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞群体的动态变化；并针对肺和肝转移灶评估了治疗对克服PD-L1瘤内异质性（ITH）相关复发的作用。
研究结果
联合疗法在侵袭性mTNBC模型中展现强大疗效
研究团队首先在高度侵袭性且富含肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的Trp53缺失转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）同系移植模型中评估了联合疗法的效果。结果表明，相较于单一疗法或两药联合，低剂量环磷酰胺（CTX）、抗CSF-1R抗体（SNDX-ms6352）与抗PD-1抗体三者联用，能够最有效地抑制原发性肿瘤的生长，并显著清除已建立的肺部和肝脏转移灶。这证明该三联方案对难治性mTNBC具有强大的抗肿瘤活性。
靶向CSF-1R通路重塑肿瘤免疫微环境
机制研究显示，抗CSF-1R疗法与CTX的联合，核心作用在于破坏了巨噬细胞赖以生存的M-CSF/CSF-1R信号轴。这种破坏不仅减少了TAMs的总体数量，更重要的是改变了肿瘤免疫微环境（TIME）的免疫抑制特性。研究人员观察到，联合治疗后，微环境中的促炎细胞因子如IL-17、IL-5和干扰素γ（IFN-γ）水平显著上调。
激发适应性免疫应答克服免疫抑制
细胞因子的变化直接导致了肿瘤内免疫细胞浸润模式的根本性转变。IL-17、IL-5和IFN-γ水平的升高，招募并激活了B细胞和T细胞等适应性免疫系统的关键成员。结果，原本T细胞匮乏的“冷”肿瘤转变为富含B细胞和T细胞的“热”肿瘤，为有效的抗肿瘤免疫反应奠定了基础。
抗PD-1维持治疗解决异质性驱动的复发
尽管CSF-1R抑制与CTX联合有效激活了免疫反应，但研究发现在某些模型中存在复发风险。进一步分析表明，复发与肿瘤内PD-L1表达的异质性（ITH）有关。为了解决这一问题，研究人员在诱导期后加入了低剂量的抗PD-1抗体进行维持治疗。该策略成功地防止了肿瘤的再生和转移灶的复发，证明抗PD-1维持治疗是克服由免疫检查点分子异质性引起的获得性耐药的关键环节。
结论与展望
本研究系统地论证了靶向CSF-1R联合免疫化疗策略在治疗巨噬细胞富集的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的卓越功效和机制。其核心结论在于，通过协同阻断M-CSF/CSF-1R轴并应用免疫调节剂量的CTX，能够有效瓦解肿瘤相关的免疫抑制屏障，进而激发由IL-17、IL-5和IFN-γ介导的强效适应性免疫应答。而后续的抗PD-1维持治疗则精准地解决了PD-L1瘤内异质性（ITH）这一临床耐药难题，确保了治疗效果的持久性。
这项研究的重要意义在于，它不仅仅展示了一种新的有效联合疗法，更重要的是提供了一个清晰的转化医学范式：即通过多靶点干预策略，将抑制免疫抑制性细胞（如TAMs）与直接激活适应性免疫（如T细胞）相结合，从而实现对“冷”肿瘤的深度免疫重编程。该策略为目前缺乏有效治疗手段的mTNBC患者带来了新的希望，并提示针对肿瘤微环境中不同细胞成分的协同靶向可能是未来癌症免疫治疗发展的重要方向。论文发表于《Nature Communications》，其发现为后续的临床研究奠定了坚实的理论基础和实践依据。
