《Emerging Microbes & Infections》：Global resurgence of Chikungunya virus: outbreak drivers and emerging solutions
ABSTRACT
基孔肯雅病毒（CHIKV）感染已引发全球日益关注。跨区域反复暴发的疫情凸显了采取主动措施防止进一步流行的迫切性。高媒介密度、病毒适应性突变和延迟早期干预已被确定为促进CHIKV出现和传播的关键驱动因素。及时病例检测、综合媒介管理、实时基因组追踪和水体监测是有效遏制的关键。此外，两种已获批疫苗及多个处于临床研发后期的候选疫苗为保护易感人群提供了新机遇。本文强调需要应对疫情驱动因素，及时实施预防与控制措施，并部署可用疫苗以保护风险人群。
Introduction
基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种重新出现的蚊媒单股正链RNA病毒，属于甲病毒属，由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。该病毒于1950年代在坦桑尼亚首次发现，现已广泛分布于热带和亚热带地区，引起基孔肯雅热的反复暴发。该疾病通常表现为急性发热性疾病，伴有皮疹、疲劳和头痛，并通常伴有严重且致残的关节痛和肌痛。CHIKV感染可进展至慢性期，高达50%的患者出现持续性肌肉骨骼后遗症，严重影响生活质量。
自2015年以来，在气候变化和全球流动性加剧的推动下，CHIKV传播显著加速，国际疫情数量增加，跨大陆传播持续。截至2024年12月，已有119个国家和地区报告本地传播。2025年7月，世界卫生组织发出紧急呼吁，要求采取国际行动防止基孔肯雅疫情 resurgence。在此全球背景下，中国广东省佛山市在输入病例引入后经历了前所未有的CHIKV传播激增。至2025年7月29日，该市报告了超过6000例确诊病例，这是该国迄今为止记录的最大规模的基孔肯雅疫情。顺德区占病例的87%，每日发病率连续五天上升（从7月25日的273例增至7月29日的408例）。全基因组测序表明，毒株属于东中南非（ECSA）基因型的中非进化枝。
环境条件在放大本地传播中发挥了关键作用。据报道，佛山市异常强降雨和高气温加剧了疾病传播。中国疾病预防控制中心的专家报告称，当年气候有利于蚊子孳生，导致高媒介密度。与此评估一致，ECMWF再分析v5（ERA5）显示6月和7月的总降水量达到近年高位。作为应对，佛山市启动了公共卫生应急响应和应对措施组合包，用于准备和响应，并提出了疫情响应新概念。
综上所述，这些进展凸显了先前未受影响地区对CHIKV传播的脆弱性日益增加，并强化了理解塑造疫情的生态、流行病学和气候驱动因素的迫切需求。然而，在初始阶段早期检测能在多大程度上有效中断或减弱传播仍不确定。此外，快速响应干预措施在完全遏制后续传播方面的有效性仍需系统评估和批判性讨论。
Previous CHIKV outbreaks and potential drivers
Past CHIKV epidemic and outbreaks
虽然周期性疫情在全球发生，但持续性地方性传播在东南亚、非洲、印度洋地区及其他区域持续存在。地方性CHIKV感染与基孔肯雅基因型密切相关。基于E1包膜糖蛋白序列，已定义了三种不同的CHIKV基因型，包括ECSA、西非和亚洲型。
自其被发现以来，CHIKV展示了动态且不断扩大的流行病学特征，从主要局限于非洲和亚洲的病原体演变为全球分布、日益引起公共卫生关注的虫媒病毒。亚洲的早期疫情，包括1958年在泰国报告的首例病例以及1962年至1964年间超过4400例感染的后续流行病，反映了地理限制性传播阶段。2004年发生了重大转变，肯尼亚东部出现了ECSA-IOL（E1：211??K, E1:A226??V, E2: 264??V）谱系，随后传播至多个印度洋岛屿、印度和东南亚。后来在2009-2010年印度疫情中首次报告了独特的ECSA分子特征。2013年，密克罗尼西亚联邦的雅浦州报告了1761例临床病例，无相关死亡。
过去十年间，气候变化与全球贸易和旅行加剧的共同影响导致了CHIKV全球传播增加。自2015年以来，多个大陆反复报告了重大流行病，包括巴西20000例疫情（2015-2016年）、携带E1:K211E和E2:V264A的新型ECSA亚谱系席卷南亚和东南亚，以及印度、孟加拉国、巴基斯坦、泰国和缅甸的大规模疫情。2020年至2025年间，乍得、印度、巴西、埃塞俄比亚和巴拉圭等地区再次出现广泛传播，而巴基斯坦（2024年）和留尼汪（2024-2025年）的更近期疫情，分别影响超过5000和50000人，进一步凸显了CHIKV疫情频率和规模的升级。
中国同样经历了逐步的CHIKV输入和散在本地传播，主要通过输入。首例记录病例于1987年在云南省发现，随后在2006年至2014年间台湾报告了约78例输入病例。2019年，在从缅甸输入病例后，云南瑞丽发生了为期三个月的疫情，并在非流行省份（如浙江省）发现了散在检测病例。
Potential triggers driven outbreaks
CHIKV通过两种不同的传播循环维持：森林循环和城市循环。在森林循环中，病毒在非人灵长类动物和森林栖息的蚊媒之间循环。相比之下，城市循环的特征是人与人之间通过蚊媒（主要是埃及伊蚊和白纹伊蚊）传播。在流行期间，人类是主要宿主，蚊子通过叮咬病毒血症宿主获得病毒。CHIKV还表现出几种促进有效传播的病毒学和昆虫学特征。值得注意的是，该病毒表现出短的平均外潜伏期（约三天），能够实现快速的病毒复制和传播。估计的基本繁殖数（R0）为3.4，两种主要基孔肯雅蚊媒的R0不同：埃及伊蚊为4.1，白纹伊蚊为2.8。另一模型预测R0约为7，代表病毒的高复制率和高度传染性。综上所述，疫情的发生和R0的增加可能由以下因素驱动：
- 1.
基础性、宏观层面的因素，包括气候变化、城市化和全球化。
在社区间连通性增加和气候变化的推动下，基孔肯雅病毒传播更远。因此，只要环境和气候条件有利，先前非流行地区可能经历本土传播。特别是，已证明升高的温度可缩短媒介幼虫发育时间并增加有效繁殖数。这些气候优势可显著促进病毒扩增。此外，持续的城市化和人类流动性通过交通网络促进了流行毒株在城市间的传播。例如，2020年吉布提和埃塞俄比亚的疫情，可能源于2019年德雷达瓦的流行病，由城市间连通性驱动。
- 2.
CHIKV基因型和适应性突变。
CHIKV基因型与流行区域密切相关。2016年之前的大流行浪潮和最近的亚洲激增均由独立的ECSA谱系驱动。第一次主要的ECSA浪潮以白纹伊蚊适应性E1-A226??V突变为特征，而最近的ECSA疫情起源于印度，随后辐射到南亚和东南亚以外，到达肯尼亚和意大利。
在分子水平上，CHIKV基因组包含两个开放阅读框，ORF1和ORF2。ORF1编码非结构蛋白（nsP1-4），ORF2编码结构蛋白，包括衣壳蛋白（C）、包膜糖蛋白（E）和6??K/Transframe（TF）蛋白。E1糖蛋白介导受体结合、病毒附着和膜融合，而E2蛋白促进受体结合和内吞作用。E1蛋白中的突变可以改变病毒易感性和适应性，以及致病性。例如，E1-A226残基增强了病毒对白纹伊蚊的适应性。随后的印度疫情揭示了新的ECSA分子特征——E1:K211E和E2:V264A，保留在E1:226A背景上——首次在海得拉巴2009年和新德里2010年的分离株中检测到。在E1:226A背景上表达E1:K211E和E2:V264A显示对埃及伊蚊的适应性增加。此外，已证明E1:V156A突变在E1:226A背景上增强了病毒在埃及伊蚊中的致病性。
E2结构域是CHIKV蛋白质组中免疫原性最强的部分，跨越E2蛋白的几个表位发生了进化，影响了相关表位在疫情中的免疫原性。例如，巴基斯坦毒株E2蛋白的突变与祖先毒株相比增加了免疫原性。其他E2突变可以分别增强在哺乳动物（E2: K200R）和白纹伊蚊（E2:L210Q, E2:K233E/Q, E2:K252Q）中的感染性。除了结构蛋白，非结构蛋白中的适应性突变——包括nsP1:G230R和nsP1:V326M与nsP3:524组合在E1:226A背景上——已被证明能增强病毒在白纹伊蚊中的复制。鉴于CHIKV正在进行的遗传多样化，森林循环可能涉及比以前认识的更广泛的脊椎动物宿主。一些新大陆灵长类动物，包括猴子、狒狒、长尾猴等，增加了虫媒病毒溢出到人类的风险，为新型突变的传播和人群中的循环创造了机会。
- 3.
社会性和公共卫生系统特征。
世卫组织报告强调了社会决定因素，指出也门、苏丹和索马里等高风险国家的政治不稳定和武装冲突进一步给公共卫生系统带来压力，削弱了医疗基础设施，严重阻碍了病例检测和疫情响应。
从卫生系统角度看，对CHIKV出现的延迟响应通常反映了早期临床识别和实时监测方面的缺陷。CHIKV疫情更常是回顾性识别的，限制了及时干预的机会。广泛的临床表现谱——从无症状到致命——给识别基孔肯雅带来了诊断挑战。症状与其他地方性虫媒病毒重叠，进一步使早期识别复杂化，例如2019年缅甸登革热和CHIKV同时传播。此外，隐匿的本地传播凸显了哨点监测和意识方面的差距。在2024年留尼汪疫情期间，首例确诊患者无旅行史或与任何有症状或疑似病例的已知联系，表明在识别之前已存在未检测到的本土传播。
Recent advances in prevention countermeasures
Integrated vector management
媒介管理将受益于工具和策略的组合，需要昆虫学监测、充足资源和媒介控制。
在基孔肯雅地方性流行地区，昆虫学监测应强调对成年雌蚊指数的常规监测，这也可用于评估干预措施的昆虫学影响。昆虫学、流行病学和环境数据的协调有助于媒介控制活动。可根据传播风险对区域进行分层，然后用于分配资源和确定优先级。对于具体的控制策略，已采用几种创新方法来控制伊蚊，包括RNA干扰和转基因方法。蚊子内共生菌也可以调节蚊子中的虫媒病毒感染。沃尔巴克氏体菌株wAlbB和wMel已被证明可减少登革热病毒、CHIKV、寨卡病毒和黄热病病毒的传播。
Early detection and CCD patient management
由于延迟检测可能引发地方性和非地方性地区的疫情，应优先进行病例检测，重点关注区域和时段，无论先前是否有疫情或地方性流行。对于疑似基孔肯雅热个体，RT–PCR仍然是检测病毒RNA的标准方法。最近，一种用于检测寨卡病毒、登革热病毒和基孔肯雅病毒的三重实时RT–PCR检测法可达到高灵敏度，并提供额外的6.4%诊断灵敏度。这种优化的多重虫媒病毒平台被开发用作记录有虫媒病毒传播地区的鉴别诊断工具。尽管如此，临床病例识别的持续困难导致常规监测中基孔肯雅相关死亡率的低估，强调了需要补充方法以更好地量化疾病负担和发病率。
除了急性感染，慢性基孔肯雅病（CCD）的风险进一步强化了持续临床随访的重要性。疾病修饰抗风湿药（DMARDs）常用于治疗CCD，羟氯喹（HCQ）作为首选一线药物。此外，多学科管理涉及风湿病学家或疼痛专家会诊以及物理康复。这些考虑强调了临床监测和全面护理对于CCD患者至关重要。
Utilizing genome sequencing in outbreak tracking and genotyping
全基因组测序（WGS）广泛用于确定毒株相关性、识别基因组突变以及检测抗菌素耐药性和毒力基因。几项研究利用WGS来识别传播路径和输入病例。例如，2024年1月在中国广州确认的一例输入性基孔肯雅热病例是由直接源自东帝汶的亚洲谱系CHIKV感染引起的，与患者的旅行史一致。除了疫情检测和溯源，WGS能够对CHIKV进行精确基因分型和突变分析，为区域监测和基于证据的控制策略提供必要数据。
Establishment of surveillance and employing waste water detecton in outbreak prediction and modelling
CHIKV的早期检测和监测是有效控制基孔肯雅热的关键先决条件。已建立几个全球监测网络以实现新发传染病的早期检测。虽然被动监测可以捕获有症状病例，但需要主动社区监测来识别非典型感染。GeoSentinel是一个由29个国家71个站点组成的全球网络，监测旅行者中的新发感染。在欧洲，TropNet作为一个独立的欧洲监测组织运作，由75个专业热带医学中心代表。
污水检测已被用作几种病毒感染的替代监测工具，包括CHIKV、登革热病毒等。然而，少数研究验证了污水中病毒载量与临床流行率之间的相关性。基于废水的监测已应用于葡萄牙追踪CHIKV和登革热，以识别未检测到的病例。此外，废水监测为预测地方性病毒的出现和进化提供了一个模型。
Countermeasures implemented in Foshan, Guangdong, to prevent chikungunya spread
2025年7月9日，广东省佛山市报告了一起基孔肯雅病例聚集性疫情，随即启动了全面的监测和病例管理方案，以及媒介控制干预措施。随着疫情在2025年7月中旬进展，当局随后实施了III级公共卫生应急响应，包括加强媒介控制、增强早期检测和战略性医疗资源重新分配，并加强了公共卫生教育。除了大规模室外空间消毒，佛山采用了多种创新媒介控制策略。释放食蚊鱼和华丽巨蚊幼虫以控制蚊子。佛山还释放了感染沃尔巴克氏体的、绝育的雄性伊蚊。对于临床管理，通过核酸检测进行快速CHIKV检测被纳入常规诊断，53家医院被指定为哨点机构，将隔离床位容量扩大至7000张以上。通过网站、地铁系统、公交车和其他高流量场所传播了公众意识宣传活动，包括教育视频。
这些综合措施产生了可衡量的影响：与前一周相比，7月20日至26日期间新病例下降了18%，本地获得性基孔肯雅病例从7月29日至8月2日持续减少，8月2日报告了192例新增病例。香港记录了一例输出病例。昆虫学监测进一步证明了控制努力的有效性：在协调的化学和生物媒介控制干预后，全市布雷图指数从峰值45降至12。
Vaccine options to control chikungunya
已证明CHIKV感染能产生针对不同基孔肯雅基因型的广泛且持久的免疫保护。已追求多种研究方法开发疫苗，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、病毒样颗粒（VLP）、DNA、mRNA和嵌合病毒策略。
VLA1553（IXCHIQ）是一种基于留尼汪毒株（ECSA基因型）的单剂疫苗。一项在美国成人中进行的关键III期试验表明，单次疫苗接种在接种后第28天诱导了98.9%的参与者产生血清保护性中和抗体水平。一项IIIb期持久性研究证实单剂后抗体持久性长达2年。在巴西青少年（12至<18岁）中，一项III期试验显示，接种后28天，98.8%的先前血清阴性参与者出现血清保护性滴度。IXCHIQ于2023年11月9日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于主动免疫预防18岁及以上有较高暴露风险的个体的基孔肯雅病。VRC-CHKVLP059-00-VP（后为PXVX0317，现为Vimkunya）由美国国立卫生研究院疫苗研究中心开发。III期试验表明，在12-64岁青少年和成人中，单剂Vimkunya在接种后第22天诱导了97.8%的参与者产生血清应答（推定的血清保护性抗体应答）。Vimkunya在65岁以上成人中耐受性良好并诱导了保护性血清应答。Vimkunya也于2025年2月14日在美国获批，并于2025年2月28日在欧洲获批，用于预防12岁及以上个体的疾病。
对于进展中的其他候选疫苗，病毒样颗粒（VLP）、DNA和一些mRNA——启动的减毒病毒颗粒也显示出有希望的结果。TSI-GSD-218（181/clone 25）的I期和II期临床试验证明了可接受的安全性，大多数受试者产生中和抗体，85%在一年时保持抗体持久性。基于麻疹病毒（MV-CHIK）的重组减毒麻疹疫苗，I期和II期试验显示出有希望的免疫原性。mRNA-1388是首个候选疫苗，在试验中显示出高且持久的中和抗体。一些DNA启动的减毒病毒颗粒也显示出有希望的结果。迄今为止，研究表明当前获批疫苗引发的抗体能够中和不同基因型的CHIKV。需要进一步研究评估病毒突变对疫苗效力的潜在影响，特别是关于改变抗原性和交叉谱系保护的突变。最佳的CHIKV疫苗应提供持久、单剂保护，具有广泛安全性、热稳定性和可扩展生产。为确保公平的疫苗分发和不同地理环境下风险人群的公平可及，全球和区域利益相关者必须就大规模生产的可持续融资机制达成共识。持续进展将取决于开发者、监管机构和全球卫生机构之间的协调努力。未来的疫苗开发应优先考虑持久的交叉保护免疫、广泛的毒株覆盖和可负担性，并支持通过免疫原设计（如镶嵌VLP和嵌合抗原）的进步来增强广谱反应。
Implications
基孔肯雅病毒疫情已引起全球高度关注。通过整合历史大规模疫情与流行病学数据，我们发现了促进基孔肯雅出现和扩张的因素。这些包括（i）基础性宏观层面因素——包括气候变化、城市化和全球化，（ii）病毒遗传突变和增强的宿主适应能力，以及（iii）放大性因素，如社会决定因素和公共卫生系统的弱点，可以促进社区内隐匿传播，使疫情在未被察觉的情况下扩大。
各地区监测和响应能力差异显著，大多数近期疫情主要通过回顾性调查进行表征。及时干预（如哨点网络和基于基因组的监测）仍未得到充分利用。媒介控制管理的最新进展为减缓传播提供了额外工具，而两种新获批疫苗和多个处于临床开发阶段的候选疫苗为风险人群的靶向暴露前预防提供了前景。
