《Annals of Medicine》：Clinical analysis of 255 children with multiple serous effusions
Abstract
Background 本研究旨在分析儿童多浆膜腔积液的病因谱、临床特征及病理关联，为临床决策提供信息。
Materials and methods 对温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院2014年1月1日至2024年7月1日期间诊断为多浆膜腔积液的255例儿童进行回顾性研究。
Results 最常见的病因是肺炎（n = 80, 31.37%）和创伤（n = 28, 10.98%）。病因呈现年龄和性别特异性模式。肺炎在学龄前/学龄儿童中占主导，创伤在学龄前/学龄男孩中更常见。肿瘤主要影响学龄/青春期男性，而结缔组织病（主要是系统性红斑狼疮）在青春期女性中占主导。胸腔积液是最常见的表现（n = 243, 95.3%），其次是腹腔积液（n = 187, 73.3%）和心包积液（n = 136, 53.3%）。积液的性质和分布与基础疾病相关。肺炎/肿瘤病例对胸腔和心包积液表现出更高的易感性，主要为渗出液。结缔组织病病例常表现为所有三个浆膜腔受累，主要为渗出液。心功能不全病例通常表现为漏出性积液。三浆膜腔积液组的血红蛋白、血清白蛋白、钙和免疫球蛋白M（IgM）水平显著降低（p < 0.05），同时C反应蛋白（CRP）、脑钠肽（BNP）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）和D-二聚体（D-D）水平显著升高（p < 0.05），表明疾病进展更严重。
Conclusion 儿童多浆膜腔积液的病因多样，与患者年龄和积液部位密切相关。受累腔室的数量可作为疾病严重程度的指标。
1. Introduction
多浆膜腔积液（MSE）是一种复杂的临床综合征，其特征是胸膜腔、腹膜腔和心包腔这三个浆膜腔中两个或两个以上同时或相继出现液体积聚。儿科MSE是一种临床常见病，发病率显著。在COVID-19大流行期间，MSE常见于患有多系统炎症综合征的儿童。儿科MSE病因复杂且多因素，在不同年龄组中观察到独特的致病因素模式。潜在疾病范围广泛，包括但不限于多种炎症过程、肿瘤性疾病（尤其是白血病和淋巴瘤）、结核病、结缔组织病（包括系统性红斑狼疮和皮肌炎）、家族性地中海热、肝硬化、寄生虫感染、创伤和心脏病变。受累儿童临床表现多样且非特异性，包括发热、咳嗽、胸闷、心悸、乏力、腹胀和下肢水肿。尽管这些症状与积液的解剖位置相关，但其非特异性常导致与其他儿科疾病的诊断混淆，从而增加误诊和漏诊的可能性。
儿科MSE虽然临床常见且病因复杂，但其发病机制、准确诊断和优化治疗策略方面的研究仍不充分，尤其是在全面的临床数据分析方面。有限的现有文献主要集中于病因调查。本研究系统收集并回顾性分析了表现为最常见积液类型（胸水、腹水、心包积液）的儿科患者的临床数据，旨在全面研究儿科MSE的常见病因、临床特征和潜在机制，为临床实践中该病的诊断和管理提供有价值的见解。
2. Materials and methods
2.1. Study design
研究回顾性收集了2014年1月1日至2024年7月1日期间在温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院诊断为MSE的儿童的临床数据。纳入标准包括：（1）年龄<16岁；（2）诊断为MSE，经影像学证实两个或以上浆膜腔（胸膜、心包或腹膜）有液体积聚。排除标准包括：（1）仅单一浆膜腔积液的患者；（2）积液部位不在胸膜、心包或腹膜腔的患者；（3）病历资料不完整的患者。研究方案遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得医院伦理委员会批准。所有数据均保密且匿名。
2.2. Statistical analysis
使用SPSS软件进行统计分析。定性数据以百分比表示。组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。定量数据以中位数和四分位数表示。对符合正态分布的定量数据采用独立样本t检验进行组间比较，对非正态分布数据采用独立样本Mann-Whitney U检验。p < 0.05认为有统计学意义。
3. Results
3.1. Baseline characteristics of patients and clinical outcomes
本研究共纳入255例病例，其中男性147例（57.6%），女性108例（42.4%）。年龄分布为：婴儿期（出生至<3岁）56例（22.0%），学龄前期（3至<6岁）53例（20.8%），学龄期（6至<12岁）82例（32.2%），青春期（12至<16岁）64例（25.1%）。中位年龄为7岁。病例发生在所有季节，夏季（n = 70, 27.5%）和冬季（n = 72, 28.2%）发病率较高。存活率为89.8%（n = 229），死亡26例（10.2%）。
3.2. The etiological composition of pediatric MSE cases and their age and gender distribution
儿科MSE病例中，入院主要诊断为肺炎80例（31.37%）和创伤28例（10.98%）。肺炎主要影响学龄前儿童（n = 21, 26.25%）和学龄儿童（n = 34, 42.5%），无显著性别倾向。创伤在学龄前儿童（n = 13, 46.43%）和学龄儿童（n = 7, 25.00%）中更常见，以男性为主（n = 19, 67.86%）。肿瘤好发于学龄期（n = 12, 52.17%）和青春期病例（n = 9, 39.13%），以纵隔肿瘤最常见，男性占显著优势（n = 16, 69.57%）。结缔组织病，特别是系统性红斑狼疮，与青春期（n = 13, 68.42%）和女性性别（n = 13, 68.42%）密切相关。肾小球肾炎主要影响学龄期（n = 3, 60%）和青春期儿童（n = 2, 40%），以女性为主（n = 4, 80%）。心功能不全病例无显著年龄特异性分布，但男性占优势（n = 6, 75%）。此外，先天性心脏病（CHD）和CHD术后在婴儿和/或学龄前儿童中更常见，而结核病、胰腺炎和肾病综合征在学龄期和/或青春期儿童中更常见，均表现为男性为主。
3.3. The distribution characteristics of MSE caused by different etiologies
在255例病例中，胸腔积液243例（95.3%），腹腔积液187例（73.3%），心包积液136例（53.3%）。肺炎病例胸腔积液（n = 78, 97.5%）和心包积液（n = 56, 70%）发生率较高，肿瘤病例也观察到类似模式（胸腔：95.65%，n = 22；心包：73.91%，n = 17），两组中约20%的病例表现为三浆膜腔受累。患有结缔组织病的儿童常出现所有三个腔室的积液（胸腔：89.47%，n = 17；腹腔：78.95%，n = 15；心包：68.42%，n = 13），并且相当一部分（36.84%，n = 7）表现为三腔积液。结核病、胰腺炎、肾病综合征、肾小球肾炎或创伤病例主要形成胸腔和腹腔积液。然而，心功能不全、CHD或CHD术后病例更容易出现心包积液。
3.4. Laboratory analysis of serous cavity effusion: distribution, nature and association with etiology
对68例病例采集了积液样本进行分析，结果显示胸腔积液52例（76.47%），腹腔积液21例（30.88%），心包积液5例（7.35%）。实验室检查发现渗出性积液57例（83.82%），漏出性积液12例（17.65%）。在这68例病例中，最常见的病因是肺炎21例（30.88%）和肿瘤7例（10.29%）。这两种情况均主要呈现渗出性特征。此外，所有3例结核病和结缔组织病病例均表现为渗出性积液。5例胰腺炎病例中，4例（80%）为渗出液。然而，3例心功能不全病例中，2例表现为漏出性积液。
3.5. Comparison of laboratory test results between cases in the two-cavity group and the triple-cavity group
将255例儿科病例根据解剖受累情况分为两组：两浆膜腔积液组（199例）和三浆膜腔积液组（56例）。所有参与者入院时均接受了完整的实验室评估。血液学分析显示两组中约50%的病例出现中性粒细胞增多和血红蛋白降低，三腔积液组血红蛋白显著降低（p = 0.021）。在227例入院24小时内进行C反应蛋白（CRP）检测的病例中，两腔组173例，三腔组54例，CRP升高者分别为96例（55.5%）和39例（72.2%），三腔组CRP浓度显著更高（p = 0.012）。对137例病例进行了降钙素原检测，组间升高率无统计学差异。
在189例评估天冬氨酸氨基转移酶的病例中，两腔组77例、三腔组30例出现水平升高。192例接受乳酸脱氢酶检测的病例中，超过80%水平高于246 IU/L，但组间无显著差异。低白蛋白血症在243例受试者中常见，两腔组119/188例（63.3%） vs 三腔组47/55例（85.5%）（p = 0.030）。两组均观察到显著低钙血症（两腔：101/180例，56.1%；三腔：42/52例，80.8%），三腔组降低更显著（p < 0.001）。低钠血症分别检出113/190例（59.5%）和31/54例（57.4%），无统计学显著差异。心肌损伤（脑钠肽水平升高）发生在77.3%的受试病例中（两腔：40/55，72.7%；三腔：28/33，84.8%），三腔组水平显著更高（p = 0.036）。
对129例病例进行了免疫球蛋白水平评估。大多数病例免疫球蛋白水平正常。然而，三浆膜腔积液组的免疫球蛋白M（IgM）值显著低于两腔积液组（p = 0.038）。
在219例接受凝血功能检测的病例中，所有病例凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）正常或轻度升高，三腔积液组值显著更高（p = 0.001 和 p = 0.002）。活化部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原（FIB）水平在两组中均处于正常或轻度升高范围，差异无统计学意义。D-二聚体（D-D）水平升高见于91.32%的病例（两腔：133/148, 89.86%；三腔：46/48, 95.83%），三腔组升高幅度显著更大（p < 0.001），具有临床相关性。
对94例病例进行了T细胞亚群评估，结果显示超过50%的病例总T淋巴细胞百分比和T辅助/诱导细胞比例正常。44/94例（46.8%）病例出现T抑制/细胞毒性细胞百分比升高，组间无显著差异。在三浆膜腔积液组中，31例中有19例（61.3%）自然杀伤（NK）细胞计数低于正常下限，但与两腔积液组相比无统计学意义。值得注意的是，94例中有58例（61.7%）B淋巴细胞比例升高，两组间无显著差异。
4. Discussion
儿科MSE虽然相对常见，但研究仍不充分，迄今尚无既定的诊断或治疗指南。本研究结果显示疾病发病率无显著年龄特异性差异；然而，观察到轻微的男性优势，男女比例为1.36:1，暗示可能存在基于性别的易感性，可能归因于男性儿童体力活动增加和 consequently 更高的创伤暴露。未确定明确的季节性趋势；然而，夏季和冬季的病例数略高于春季和秋季。大多数患者预后良好，死亡病例主要发生在表现为胸腹联合积液或胸心包联合积液的患者中。
儿科MSE的病因谱表现出显著的复杂性和变异性。现有数据表明其发病机制主要与感染性疾病（肺炎、结核病、寄生虫感染）、创伤、肿瘤和结缔组织病有关。本研究结果验证了现有文献，确定肺炎和创伤为主要病因。病因呈现显著的年龄依赖性模式：肺炎和创伤在学龄前和学龄儿童中占主导地位，而肿瘤性原因（特别是纵隔肿瘤）在学龄期和青春期变得越来越重要。结缔组织病好发于青春期女性，与既往研究结果一致。因此，患者年龄是探究MSE病因时的关键诊断决定因素。
在疾病进展过程中，改变的血管通透性、增加的毛细血管静脉压和受损的淋巴引流之间的病理生理失衡导致浆膜腔内液体异常积聚，形成蛋白含量低的漏出液或炎症性渗出液。这种液体特性的二分法揭示了独特的病因学关联，漏出液主要见于充血性心力衰竭和低白蛋白血症状态，而渗出液可能由多种病理状况引起。本研究发现感染性疾病（肺炎和结核病）、肿瘤和结缔组织病主要表现为渗出性积液，而心血管疾病（CHD和术后病例）、肾脏疾病（肾病综合征）和创伤主要呈现漏出性MSE。此外，不同病因的MSE表现出独特的解剖分布模式：肺炎病例以胸心包分布为主要模式。纵隔肿瘤是主要的肿瘤病因，表现出对胸膜和心包腔的优先累及，可能是由于其解剖位置邻近以及对邻近浆膜的直接压迫或侵袭效应。胰腺炎、肾病综合征、肾小球肾炎和肝炎病例主要累及胸膜和腹膜腔，可能表明与病理灶的解剖连续性，而创伤病例则主要表现为胸腹腔积液。浆膜腔积液的解剖分布具有重要的诊断意义，在临床实践中必须严格遵守“定位-病因”关联原则，在对症治疗的同时必须对基础病理进行系统性治疗。
本研究根据受累体腔数量将入组患者分为两腔组和三腔组，以阐明浆膜受累程度与临床严重程度的相关性。比较分析表明，三腔组表现出显著更低的血红蛋白、血清白蛋白、血清钙和IgM水平，以及显著升高的CRP、血清肌酐、脑钠肽、PT、INR和D-D水平。在儿科MSE患者中，受累浆膜腔的数量是评估疾病严重程度的重要临床指标。作为严重程度的直接反映，该参数也有助于识别预后不良风险的患者。这种定量方法反映了潜在的病理生理进展模式，并在临床实施中展示了实用优势，值得进一步研究其作为严重程度分层工具的潜在效用。
儿科MSE是一种具有临床意义的病理状况，其病因机制和临床症状仍未得到充分理解。这项单中心回顾性研究检查了十年临床数据，以全面描述受累儿童的临床特征，证明儿科MSE的病因与患者年龄和积液的解剖分布表现出明显的相关性，而受累的浆膜腔与原发病部位保持一致的拓扑关系。浆膜受累的程度可能作为疾病严重程度的潜在标志物。
本研究存在一些局限性，包括样本量相对有限、回顾性设计以及临床实践中导致的积液分析数据不完整。此外，我们的统计分析涉及多次统计比较而未进行正式的多重性校正。因此，我们观察到的一些显著关联，特别是某些实验室参数的关联，应被解释为探索性的，可能容易受到偶然发现的影响。因此，需要通过更大规模的前瞻性多中心研究进行进一步调查，以验证这些初步发现并确认已识别的关系。
儿科MSE的病因谱表现出相当大的复杂性和变异性，患者年龄是阐明病因的关键诊断指标。浆膜腔积液的解剖分布具有重要的诊断意义。肺炎和创伤是主要的病因因素。此外，浆膜腔受累的程度可能与疾病严重程度呈正相关。
