《Pathogens》：Immune Dysregulation in HIV-TB Co-Infection: Role of Cytokines and T Cell Biomarkers—A Narrative Review
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本综述深入探讨了人类免疫缺陷病毒（HIV）与结核分枝杆菌（TB）双重感染中的免疫失调核心机制。文章聚焦于细胞因子（如IL-17A、IFN-γ、TNF、IL-10等）和T细胞生物标志物（如CD38、HLA-DR、PD-1）的动态变化，揭示了慢性免疫激活与功能耗竭并存的免疫悖论，及其对肉芽肿功能、疾病诊断和宿主导向疗法（HDT）的临床启示。
免疫失调：HIV-TB双重感染的共同基石
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的一个标志是免疫失调，其特征是持续的免疫激活和系统性炎症，这驱动了T细胞的耗竭和衰老，从而导致疾病进展和非艾滋病相关合并症，其中最显著的是结核病（TB）。随着HIV流行率的上升，HIV-TB双重感染的发病率持续增加，凸显了理解其免疫病理学相互作用的必要性。
HIV与TB感染的免疫发病机制基础
HIV感染的免疫发病机制
获得性免疫缺陷综合征（AIDS）发病机制的核心是CD4+T淋巴细胞的进行性耗竭，伴随细胞免疫功能的严重损害和对机会性感染的易感性增加。HIV的免疫发病始于病毒包膜糖蛋白gp120与宿主CD4受体结合，进而暴露与趋化因子受体（主要是CCR5和CXCR4）结合的域。在早期感染中，CCR5嗜性（R5）病毒优先靶向并破坏粘膜和淋巴组织中的记忆CD4+T细胞。随着感染进展，CXCR4嗜性（X4）病毒变体可能出现，扩大病毒向初始和中央记忆T细胞亚群的趋向性，加速免疫衰退。然而，直接的细胞病变效应 alone 无法解释CD4+T细胞损失的规模。大多数CD4+T细胞死亡发生在未感染病毒的“旁观者”细胞中。在这些细胞中，HIV逆转录的不完全会触发病毒DNA中间体的积累，导致caspase-1依赖性细胞焦亡——一种高度炎性的程序性细胞死亡形式，会放大组织损伤和免疫激活。
这些机制——直接的病毒杀伤、细胞焦亡、凋亡和免疫介导的细胞毒性——与慢性免疫激活、受损肠道粘膜导致的微生物易位以及淋巴组织纤维化相互叠加，共同侵蚀了CD4+T细胞区室的再生能力。
导致CD4+T细胞耗竭的慢性免疫激活，也是存活T细胞功能逐渐下降的基础，最终形成以效应活性和增殖能力受损为特征的耗竭状态。T细胞活化是一个由三个连续信号精确调控的过程：抗原识别、共刺激和终止。在慢性感染如HIV中，持续的抗原暴露和炎症信号驱动这些抑制性通路的持续表达，导致T细胞效应功能逐渐丧失，即T细胞耗竭。在抑制性受体中，PD-1是耗竭的核心介质。耗竭的CD8+T细胞经历功能活动的层级性下降：最初丧失IL-2产生和增殖能力，随后是多功能性降低和TNF-α分泌减少，最终导致IFN-γ产生和细胞毒性潜能严重减弱。虽然耗竭最初在CD8+T细胞中被定义，但在慢性HIV感染中，CD4+T细胞同样受到影响。
驱动HIV中T细胞耗竭的慢性抗原刺激和免疫激活也加速了免疫衰老，这是一种以不可逆的细胞周期停滞和增殖潜能丧失为特征的过早免疫老化过程。在慢性HIV感染中，持续的免疫激活和抗原刺激对T淋巴细胞施加了连续的增殖和氧化应激，驱动过早的细胞衰老。HIV编码的病毒蛋白进一步增强了这种衰老状态。
TB感染的免疫发病机制
结核病（TB）目前被认为不仅是一种传染病，也是一种免疫介导的疾病，其疾病结局取决于结核分枝杆菌（Mtb）与宿主免疫系统之间的动态相互作用。暴露后，约90%的免疫正常个体会进入潜伏感染状态，而只有约10%的个体会进展为活动性结核感染（ATBI）。与结核分枝杆菌感染（MTBI）相关的免疫应答始于先天免疫系统，它提供了抵抗感染的第一道防线。肺泡上皮细胞（AECs）和肺泡巨噬细胞是最早遇到病原体的细胞之一。
随着感染进展，这些细胞相互作用最终导致结核性肉芽肿的形成——这是TB免疫发病学的标志性结构。肉芽肿的核心由受感染的巨噬细胞、上皮样细胞和多核巨细胞组成，周围环绕着CD4+和CD8+T细胞、B细胞、中性粒细胞和成纤维细胞。然而，肉芽肿的功能作用仍是持续争论的主题。虽然它作为一个保护性屏障限制结核分枝杆菌及其传播，但它也可能通过促进细菌持久存在而有助于疾病进展和组织损伤。
免疫学的交汇点：HIV-TB双重感染中的失调
HIV-TB双重感染建立了一个复杂的免疫学相互作用，其中HIV诱导的CD4+T细胞耗竭连同慢性免疫激活的效果，与控制TB感染所需的免疫机制汇聚。这种交叉创造了一个“共病”，其特征是同时存在的免疫失调、系统性炎症和受损的病原体特异性应答，最终增加了对活动性TB的易感性。
肉芽肿功能受损
矛盾的是，肉芽肿的形成和稳定性——结核分枝杆菌感染的定义特征——关键依赖于CD4+T细胞。在HIV-TB双重感染的背景下，CD4+T细胞的双重作用——既是HIV的主要靶点，又是TB免疫中肉芽肿的关键介质——变得至关重要。HIV驱动的CD4+T细胞耗竭，加上巨噬细胞和树突状细胞功能障碍，破坏了肉芽肿结构并损害了细菌控制。此外，肉芽肿内的炎症环境增强了HIV复制。
在暴露于结核分枝杆菌的HIV感染者中，巨噬细胞和树突状细胞的吞噬作用受损阻碍了细菌清除，而抗原呈递减少延迟了T细胞活化并向感染部位的募集。因此，在这些条件下形成的肉芽肿组织不良，控制细菌的效率低下。
细胞因子网络失调
在HIV和TB感染的背景下，两种病原体都表现出破坏细胞因子信号传导，但它们共存导致更深刻和更持久的免疫失调状态。在HIV-TB双重感染中观察到的一个关键特征是Th1/Th2细胞因子平衡的破坏。与单独感染任何一种病原体的患者相比，HIV-TB共感染者的IFN-γ、TNF-α和IL-2水平显著降低。这些细胞因子对巨噬细胞活化、T细胞增殖和肉芽肿完整性至关重要。
相比之下，调节性细胞因子如IL-4和IL-10通常上调以对抗过度炎症。然而，在HIV-TB双重感染中，这种补偿机制变得适应不良。虽然关键的Th1细胞因子被抑制，但几种其他炎症介质——如IL-8、IL-12和IL-18——在HIV-TB双重感染期间常常升高，反映了免疫系统的一种代偿性但病理性的过度激活。
这种复杂的细胞因子失衡——以Th1细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2）受抑制以及IL-8、IL-12和IL-18异常增加为特征——破坏了肉芽肿稳定性，并将免疫调节转向慢性、无效的炎症。
T细胞表型作为疾病标志物
除了可溶性细胞因子网络的破坏外，免疫过度激活与功能无效并存的悖论在T细胞改变的表型中生动地体现出来。在HIV共感染的情况下，这一保护轴受到严重破坏。
在CD4+T细胞中，抑制性受体（包括PD-1、TIM-3和LAG-3）的持续接合不仅破坏TCR信号传导，还重编程下游代谢途径。在共感染中，这种耗竭进一步削弱了Th1应答，损害了巨噬细胞活化，并削弱了粘膜屏障完整性，为细菌持久存在和病毒复制创造了一个允许的环境。
虽然CD4+T细胞在早期活化中起作用并且容易耗竭，但关于T细胞耗竭的研究主要集中在CD8+T细胞上。在慢性抗原暴露下，持续的结核分枝杆菌或HIV感染驱动CD8+T细胞走向功能耗竭。
非常规T细胞，包括粘膜相关不变T（MAIT）细胞、γδ T细胞和不变自然杀伤T（iNKT）细胞，与提供对微生物抗原的先天样快速应答有关。然而，在HIV-TB双重感染中，这些细胞群在数量和功能上均受到显著影响。
免疫学谱：HIV共感染中的活动性与潜伏性TB
活动性结核感染（ATBI）的免疫学标志
HIV感染中初始和记忆CD4+T细胞的逐渐耗竭是其最终标志。HIV感染通过抑制Th1介导的应答和增强Th2活性来改变T辅助细胞（Th）平衡——这种现象被描述为Th1/Th2转换。
CD4+T细胞的减少显著削弱了免疫防御，使个体易患机会性感染，如结核分枝杆菌感染。在HIV-TB双重感染的情况下，随着HIV复制的进展，这种平衡逐渐转变。随着HIV复制的进展，外周CD4+T细胞（pCD4）耗竭破坏了肉芽肿组织，导致结构良好和形态不良的肉芽肿共存。
潜伏性结核感染（LTBI）的免疫学标志
潜伏性结核感染（LTBI）——一种对结核分枝杆菌刺激的持续免疫应答状态但无临床表现证据——具有独特的免疫炎症特征，其特征是功能 competent、受控的Th1应答和结核分枝杆菌特异性T细胞。这种免疫景观反映了促炎和调节机制之间的微妙平衡，使得能够实现长期的细菌控制同时最小化免疫病理学。
LTBI个体表现出独特的免疫炎症特征，具有功能活跃的结核分枝杆菌特异性记忆CD4+和CD8+T细胞，保持细胞溶解潜能和受控的活化状态。此外，LTBI显示免疫检查点和调节基因的差异表达，加强了这种平衡状态。
从LTBI到ATBI的进展反映了这种免疫平衡的崩溃。当LTBI转变为ATBI时，系统性炎症加剧，反映在C反应蛋白（CRP）、IL-6和TNF-α水平升高，以及表达HLA-DR和CD38的CD4+和CD8+T细胞增加。
临床启示与未来方向
对诊断和预后的影响
在LTBI和ATBI中观察到的独特免疫炎症特征凸显了当前诊断策略的关键挑战，特别是在PLHIV中。传统的工具如结核菌素皮肤试验（TST）和干扰素-γ释放试验（IGRA），虽然常规用于潜伏性TB筛查，但在ATBI中的诊断准确性有限。它们对功能性宿主免疫应答的依赖成为其在HIV-TB双重感染中的主要弱点。
同样，细菌学确认仍然不理想。免疫缺陷宿主中痰液中细菌载量低（寡杆菌疾病）很常见，降低了涂片镜检甚至分子检测的敏感性。这一诊断差距凸显了对能够捕捉潜在病理活动而非仅仅指示免疫致敏的生物标志物的迫切需求。
治疗考虑：TB-IRIS与宿主导向疗法
在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后，理解HIV-TB双重感染的免疫悖论也重塑了治疗框架，揭示了挑战与干预机遇并存。这种失调免疫最关键的临床表现之一是结核相关的免疫重建炎症综合征（TB-IRIS）。这种在ART开始后出现的矛盾性恶化反映了先前被抑制或功能混乱的免疫通路（包括TNF-α、IL-6和IL-18）的突然再激活。
这种不断发展的理解强调了宿主导向疗法（HDTs）作为常规抗菌治疗重要辅助手段的潜在作用。HDTs将治疗重点从 solely 靶向结核分枝杆菌转向纠正构成HIV-TB双重感染基础的免疫失调。
精英控制者的启示：对HIV-TB免疫发病机制的意义
精英控制者（ECs）代表了免疫学上的特例，提供了一个独特的机会来探究超越常规疾病轨迹的HIV相关免疫失调。一个有趣的视角来自对精英控制者（ECs）的研究，他们是PLHIV中的一个罕见亚群，能够在没有ART的情况下维持持久的病毒抑制，并保持接近正常的循环CD4+T细胞计数。尽管有这种有利的免疫病毒学特征，新出现的证据表明，ECs对结核病的易感性仍然与非控制者相当，这凸显了仅保留外周CD4+T细胞数量不足以赋予对MTBI的保护。
从转化角度来看，ECs代表了一个有价值的天然模型，可用于在缺乏严重CD4+T细胞耗竭的情况下，剖析HIV相关免疫失调的机制。比较研究检查ECs与ART治疗和未治疗个体的肉芽肿结构、细胞因子网络和组织驻留免疫应答，可能为保护性免疫相关因素提供关键见解，并为HIV-TB双重感染中的宿主导向治疗策略提供信息。
结论
HIV-TB双重感染仍然是一个强大的共病，其定义是一个核心的免疫学悖论，即慢性系统性炎症与深刻的功能性免疫耗竭并存。正如本综述所综合阐述的，这一悖论破坏了病原体控制所需的机制——破坏了肉芽肿稳定性，扭曲了细胞因子网络，并驱动了持续的T细胞活化、功能障碍和耗竭。对这些过程的清晰理解为有意义的临床进展奠定了基础。这种机制性的见解使得能够改进诊断策略，支持开发稳健的预后生物标志物谱，并指导旨在纠正潜在免疫失调的HDTs的设计。更深入地理解免疫病理过程——而非仅仅依赖以病原体为中心的策略——对于改善这种致命双重感染的临床结局将是根本性的。
