《Digestive and Liver Disease》：Defining safe thresholds for risk-adapted surveillance after liver transplantation for hepatocellular carcinoma
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本研究针对肝细胞癌(HCC)肝移植(LT)术后复发监测策略缺乏循证阈值的问题，通过回顾性分析493例LT受者，采用竞争风险Fine-Gray回归和决策曲线分析(DCA)界定5年复发风险4%-7.5%为优化监测强度的关键阈值。研究发现现有模型（如RETREAT评分）可在减少160-856次CT/100人的同时将漏诊复发控制在≤1例，为个体化随访提供了循证依据。
肝细胞癌是全球范围内导致肝癌相关死亡的主要原因之一，而肝移植已成为符合特定标准的早期肝细胞癌患者的根治性治疗手段。然而，移植术后肿瘤复发仍是影响患者长期生存的主要挑战，其发生率可达17%左右。尽管目前已有多种预测模型用于评估肝细胞癌肝移植术后的复发风险，但临床实践中关于如何根据风险分层来优化术后监测策略仍缺乏明确指导。许多移植中心甚至未根据复发风险对患者进行分层监测，而现有的风险分层阈值多基于主观设定，缺乏充分的循证医学证据。更关键的是，大多数预测模型在开发时未充分考虑死亡竞争风险的影响，且未针对"排除低风险"这一临床需求进行优化，这限制了它们在指导个体化监测中的实际应用价值。
为了应对这些挑战，研究团队开展了一项回顾性队列研究，旨在界定肝移植术后肝细胞癌复发监测的获益驱动型概率阈值，并评估常规风险模型是否能够支持具有临床意义的复发风险分层。该研究论文已发表于《Digestive and Liver Disease》。
研究团队采用了多项关键技术方法：首先建立了包含493例肝移植受者的回顾性队列（2002-2023年），应用竞争风险Fine-Gray回归模型并结合Bootstrap稳定性选择法筛选预测因子；通过决策曲线分析确定临床决策的阈值概率范围；采用监测策略模拟比较不同强度随访方案的效益；并进行成本效益分析量化不同策略的经济影响。
3.1. 模型开发
研究团队通过1000次Bootstrap重采样，确定了四个稳定的预测因子：总肿瘤直径、甲胎蛋白(AFP)对数转换值、微血管侵犯和卫星结节。基于这些变量构建的Fine-Gray模型在5年复发预测中表现出良好的判别能力（AUC>0.7）。模型校准度良好，且预测性能在不同类型的复发（肝内与肝外）间无显著差异。
3.2. 决策曲线分析
决策曲线分析显示，当5年复发风险阈值超过4%时，所有预测模型的净获益均优于统一监测策略。在临床常用的5%-25%决策阈值范围内，各模型表现相当。研究团队将7.5%设定为上限阈值，相当于年复发风险超过1.5%，这一阈值与当前指南中推荐进行肝细胞癌监测的风险水平一致。
3.3. 排除性能评估
应用4%和7.5%的阈值对所有模型进行测试，发现低风险患者的5年累积复发率在2.5%-5.7%之间，显著低于高风险组（12.3%-18.1%）。Fine-Gray模型排除了最多的患者（57.8%），而R3-AFP模型排除最少（36.5%）。所有模型的阴性似然比均未达到理想的排除标准，表明尚不能完全安全地排除监测。
3.4. 不必要扫描与复发权衡
模拟不同监测策略发现，对低风险患者采用前两年每半年一次或每年一次的CT监测，可在每100名患者中节省160-856次CT检查，同时漏诊的复发案例不超过1例。完全停止监测虽能最大化节省CT检查（最多851.9次/100人），但漏诊复发显著增加（最多3.45例/100人）。成本效益分析显示，适度的监测强度调整能在不影响安全性的前提下产生显著经济效益。
3.5. 假阴性评估
在所有评估的模型中，共发现13例假阴性患者（被分类为低风险但实际复发），其中仅2例被所有模型同时误分类。假阴性患者年龄显著大于正确分类患者（中位年龄66岁 vs 59岁），但将年龄纳入模型并未改善假阴性分类，反而使事件患者的净重分类指数变差。
研究结论表明，肝细胞癌肝移植术后复发预测模型在5年复发风险4%-7.5%的阈值范围内具有临床实用性，能够安全地指导监测强度的调整。RETREAT评分因其经过广泛验证且易于获取，被认为是当前最实用的工具。然而，现有模型尚不能完全界定出真正的"无需监测"人群，这可能需要对肿瘤生物学特征的更深入理解。
讨论部分强调，大多数复发发生在移植后前两年，因此对此期间的统一监测是合理的。而对低风险患者在此后降低监测强度，能够在极少漏诊复发的前提下显著减少医疗资源使用。研究结果支持在临床实践中采用风险适应性的监测策略，但需要更多研究来优化阈值设定和验证新型生物标志物的价值。
该研究的主要意义在于首次系统性地界定了肝移植术后肝细胞癌复发监测的循证阈值，为个体化随访提供了科学依据。通过平衡监测效益与资源消耗，研究结果为优化医疗资源配置、降低患者负担提供了实用框架，对改善肝细胞癌肝移植患者的长期管理具有重要临床指导价值。
