《Drug Discovery Today》：Spatiotemporal control of prodrug activation through external stimuli for effective and safe on-site release in solid tumors: From current advances to future perspectives
编辑推荐：
本综述系统评述了2020-2025年间外部刺激（光、电离辐射、超声）激活前药的最新进展，重点探讨了其设计策略、激活机制及在精准肿瘤学中的转化潜力。文章深入分析了各类刺激响应系统（SRPs）如何通过时空精准控制（如有机光笼、Pt(IV)/Ru(II)金属平台）实现抗癌药物（包括PROTACs、ADCs）的原位、按需释放，从而显著提高疗效并降低全身毒性，为下一代精准化疗提供了前沿视角。
外部刺激用于原位药物激活
在抗癌药物研发中，实现药物活性的精确控制是一个核心挑战。传统前药策略虽改善了药代动力学性质，但其非特异性激活往往导致对健康组织和肿瘤组织的选择性差，全身毒性依然显著。为克服此局限，刺激响应前药（SRPs）应运而生。这类系统将生物活性分子通过可裂解的“笼子”或“触发器”共价掩蔽，在暴露于特定刺激时发生选择性裂解，从而在目标部位和时间释放出活性药物。其中，由外部刺激（如光、电离辐射、超声波）激活的前药系统，因其能提供卓越的时空精度和最小的系统毒性，而展现出巨大优势。
UV-可见光和NIR光照射
光作为一种外部可控刺激，具有高空间和时间精度，且无需侵入性操作。其可调波长及在光动力疗法（PDT）、光激活化疗（PACT）等领域的临床应用，使其成为调控生物活性分子和药物递送系统的热门工具。
- •
UV-可见光触发系统：邻硝基苄基（o-NB）和香豆素基光可移除保护基（PPGs）是研究最广泛的家族。o-NB衍生物（如化合物1-7）在UV-可见光（如365-405 nm）照射下，通过形成aci-硝基中间体等途径裂解，释放活性药物。这些前药在照射前基本无活性，照射后可恢复其母体药物的效力，已在PI3K抑制剂（1）、MEK1/2抑制剂（2）、BRD4靶向PROTAC（7）等多种靶点中得到验证。香豆素基系统（如化合物8-11）激活波长红移（400-500 nm），光解副产物毒性更低，并具固有荧光便于监测。然而，UV-可见光的组织穿透深度有限，且UV光本身存在光毒性风险。
- •
NIR光触发系统：为克服穿透深度限制，近红外光（NIR, 750-900 nm）响应系统迅速发展。七甲川花菁（Cy7）基（如化合物12-13）、BODIPY基（如化合物14-15）以及基于硼酸酯脱硼羟基化的CAT-NIR系统（如化合物16）等平台，能够在深层组织中被激活，并常兼具成像功能。例如，BODIPY-氯氨铂（14）在690 nm照射下，能在荷瘤小鼠中实现选择性药物释放，有效抑制肿瘤生长并避免主要器官损伤。
电离辐射
电离辐射（X射线、γ射线）具有极佳的组织穿透能力（可达约15厘米）、精确的剂量输送以及成熟的临床放疗应用，是激活前药的理想外部刺激。
- •
激活机制：辐射引起水辐解，产生羟基自由基（·OH）、氢自由基（·H）和水合电子（eaq-），这些活性物种可介导还原性或氧化性键裂解。
- •
代表性系统：
- •
叠氮基笼子：如对叠氮基-2,3,5,6-四氟苄氧羰基（PAzBC），在辐射下发生还原性自消除反应，用于掩蔽帕唑帕尼（17）、阿霉素（18）等。此策略已扩展至放射治疗激活的PROTAC（RT-PROTAC，19, 20）以及辐射放大抗体偶联药物（RAMP-ADCs），实现了肿瘤局部的高度可控 payload 释放。
- •
N-氧化物笼子：通过单原子工程（加入氧原子）掩蔽含氮药物（如拓扑异构酶抑制剂CPT的N-氧化物22，TLR7/8激动剂R848和IMDQ的N-氧化物23, 24）。其在生理条件下稳定，辐照后被水合电子选择性还原，恢复母药活性，副产物清洁。
- •
其他系统：包括季铵盐（25）、N-烷基吡啶鎓（NAP）片段（26）等，也展示了辐射触发药物释放的潜力。
- •
新兴模式：除了外照射放疗（EBRT），放射性核素诱导的药物释放（RAiDER）策略利用靶向放射性药物（如99mTc, 177Lu）的衰变辐射在肿瘤微环境内局部激活前药，为治疗播散性和转移性癌症提供了新思路。
超声
超声（US）作为一种非侵入性、具有深层组织穿透能力（10-15厘米）且生物相容性高的物理刺激，在可控药物释放领域日益受到关注。
- •
激活机制：超声通过声空化效应产生局部热和活性氧（ROS，如·OH），从而裂解对热或自由基敏感的 linker。
- •
代表性系统：
- •
脲键连接：如亚甲蓝-脲-美法仑前药（MBU-Mel, 27），在超声作用下，脲键可被羟基自由基裂解。
- •
叠氮基笼子：与辐射激活类似，PAzBC笼子（如18, 28, 29）和简单芳香叠氮（如30）在超声结合声敏剂（如核黄素四丁酸酯TBR）存在下，可被超声产生的自由基还原，实现阿霉素、CPT、6-巯基嘌呤以及免疫调节剂R848的按需释放。这些前药在体外体内均显示出高稳定性和刺激特异性激活。
- •
挑战与前景：超声响应前药目前研究相对较少，其释放效率通常低于辐射激活，需要进一步优化声学参数和笼子化学。但超声的无创性和临床可用性使其具有独特的吸引力。
外部刺激响应的金属基前药平台
金属配合物利用其可调的金属-配体相互作用和丰富的激发态/氧化还原途径，为外部激活提供了独特平台。
- •
铂(IV)前药：通过将细胞毒性的Pt(II)药物（如顺铂、奥沙利铂）氧化成惰性的八面体Pt(IV)配合物，可被光（如香豆素铂31、焦脱镁叶绿酸a铂32、BODIPY-Pt-CA4 33、NIR激活平台34, 35）、电离辐射（如奥沙利铂Pt(IV) 36、Pt(IV)-ADC 37、Pt(IV)-吉西他滨 38）或超声（如花菁铂 39）还原为活性的Pt(II)，同时释放轴向配体（可能是报告基因或另一种药物）。这种策略不仅提高了选择性，还可实现协同治疗。
- •
钌(II)光笼：Ru(II)多吡啶配合物（如40-44）通过光取代反应释放配位的生物活性配体。其激发态过程涉及金属到配体的电荷转移（MLCT）态向金属中心（MC）态的转化，导致配体解离。通过配体修饰可调节吸收波长至红光甚至NIR区（如42, 43），并能掩蔽有机光笼难以应对的官能团（如腈、特定杂环）。释放的活性配体与产生的水合Ru片段常能发挥协同细胞毒性作用。
结论与未来展望
外部激活的前药技术通过整合化学设计、物理靶向和临床转化，正推动精准肿瘤学向更高层次发展。光、电离辐射和超声这三种主要刺激方式各具特色：光控精度高但组织穿透有限；辐射穿透力强且与临床放疗兼容，但需注意脱靶暴露；超声无创、安全，但释放效率有待提高。金属基平台（Pt(IV), Ru(II)）则凭借其独特的激活机制和可调性，丰富了化学空间。未来的研究重点应集中于开发更高效、生物相容性更好的响应性笼子，优化激活阈值，并将这些技术与先进的成像和递送平台相结合，最终实现其在临床中的广泛应用，为癌症患者提供更安全、更有效的治疗选择。
