《BMJ Open Respiratory Research》：Unravelling the exposome of severe exacerbations of obstructive respiratory diseases in France
引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘是全球范围内重大的公共卫生负担。根据世界卫生组织（WHO）数据，COPD影响约3.92亿人，是2019年第三大死亡原因，导致323万人死亡。在法国，每年约有15万例因COPD急性加重导致的住院事件，预计到2025年患病人数将达到280万。哮喘同样影响深远，2019年全球有2.62亿患者，并造成45.5万人死亡。法国有400万哮喘患者，每年约3万次住院归因于疾病加重，严重哮喘显著增加了死亡率、发病率和医疗资源使用。
COPD和哮喘患者均可出现严重的疾病表现，即急性加重（或称病情恶化），这与急性气道炎症相关，并可能需要住院治疗。尽管两种疾病的发病机制不同，但它们在急性加重时共享某些生理通路，例如2型炎症（至少在部分患者中），这引出了“可治疗特质”的概念。这种共同点为在同一框架内平行研究这两种疾病提供了基础，目的并非直接比较，而是考察共享因素对两种疾病的平行效应，最终为针对这些共同诱因的卫生政策提供证据，从而预防大量急性加重事件，并同时对两种疾病产生益处。
急性加重给患者、家庭和医疗系统带来了沉重负担，影响后续护理，降低患者生产力，并增加公共卫生干预的需求。COPD和哮喘作为慢性进展性炎症性气道疾病，其病因涉及遗传易感性与环境因素之间复杂的相互作用。大约40-50%的终身吸烟者会发展为COPD，超过70%的COPD病例发生在高收入国家。吸入来自家庭、职业和空气污染的有毒颗粒和气体也是致病因素。哮喘通常在儿童期发病，与吸入性过敏原、空气污染和其他空气刺激物有关。其他因素，如天气（例如冷/干空气、热/湿空气）、病毒感染和剧烈体育活动，已被确定为疾病发生和加重的潜在贡献者。
社会经济因素和污染物暴露增加了COPD和哮喘的风险、疾病进展和管理的难度。低社会经济地位，结合增加的污染物暴露，与发展COPD的较高风险相关。证据一致强调了职业暴露，特别是在体力劳动职业中，对COPD风险的贡献。低收入与吸烟者（无论是否患有COPD）肺病进展更快和症状负担更重独立相关。营养不良和累积的环境损害进一步加剧疾病。不佳的住房条件与更频繁的COPD急性加重相关。
先前研究表明，社会经济地位较低的哮喘患者二次医疗资源使用率显著更高，有证据提示其急性加重和死亡风险增加。即使在拥有全民医疗系统的国家，这些差异也 consistently 被报道。低收入也与哮喘和哮喘症状风险增加相关，并存在显著的性别差异：低收入女性似乎尤其脆弱，表现出更高的风险。此外，研究结果指出了哮喘诊断中的社会梯度。
暴露组的概念由Wild博士于2005年提出，涵盖了贯穿生命周期的环境和生活方式因素，这些因素影响COPD和哮喘的发病与急性加重。这些疾病受到空气污染、吸烟、职业危害、过敏原、气候和社会经济条件的影响，使得暴露组成为研究这些多重且常常相互作用的风险因素的综合工具。
近年来的研究开始探索环境暴露（考虑气候、地理和居住环境）与健康结果之间潜在的因果关系。一项2019年涵盖204个国家的全球研究确定空气污染是慢性呼吸系统疾病的主要贡献者，其中COPD是导致死亡的主要原因，而哮喘是最普遍的疾病。后续研究表明，颗粒物（PM）增加了长期健康影响的风险，包括新发心血管和呼吸系统疾病以及过早死亡，尤其是在老年人中。对于哮喘，急性加重与空气污染和花粉有关，尤其是在儿童中。全球气温上升和城市化进一步加剧了呼吸系统疾病的死亡率。
迄今为止，评估环境和 socioeconomic 因素对法国COPD和哮喘影响的研究仍然匮乏，关于哮喘的研究略多于COPD。据我们所知，尚无研究在国家层面检验这些因素对COPD和哮喘严重急性加重的时空动态影响。本研究旨在利用可自由获取的数据，确定暴露组对法国国家层面COPD和/或哮喘患者因严重急性加重住院发生的影响，并考虑受试者居住地理位置的潜在效应以及天气条件（如极端气温）的变化。
方法
数据来源
研究使用了法国医院出院数据库（Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information, PMSI），该数据库记录了法国所有公立和私立医疗中心的所有住院情况。住院记录基于国际疾病分类（ICD-10）进行编码。
国家层面的环境和社会经济数据测量值（以下简称暴露组数据）从公开可获取的资源中提取。暴露组因素分为两类：非固定因素（NFs），随时间变化，包括每日天气条件（极端气温、降雨量、湿度、风速）、空气污染物（二氧化氮NO2、臭氧O3、以及空气动力学直径小于10微米和2.5微米的颗粒物PM10和PM2.5）、花粉（桤木、桦树）水平；固定因素（F），通常在长时间内保持恒定，包括温室气体排放（每平方公里CO2吨数）、人口密度、地理特征、土地利用、贫困率以及肺癌住院情况（作为长期烟草吸烟的间接指标）。
在缺乏直接吸烟数据的情况下，采用肺癌住院作为长期烟草吸烟的间接指标。这种方法得到证据支持，表明此类结果与慢性吸烟行为相关。值得注意的是，Desai等人验证了基于索赔数据识别吸烟者的算法，证明了其高特异性但敏感性有限，从而支持其在观察性研究中作为代理测量的谨慎使用。
固定因素反映了患者的静态环境，而非固定因素则随时间、天气、花粉播散和空气质量波动。公开数据来源列表及其测量日期在补充材料中提供。
数据链接与管理
患者级别的PMSI数据和暴露组固定因素通过市镇进行链接，而非固定因素则使用患者邮政编码与监测站位置之间的最近邻域法进行链接。数据链接、缺失值插补和数据管理的详细信息见补充材料。
研究设计
这项回顾性观察性匹配病例对照研究聚焦于2018年1月1日至2022年12月31日期间在法国本土因COPD或哮喘住院的患者。索引日期定义为研究期间内因哮喘或 COPD 首次住院的日期。定义了索引日期前至少24个月的回溯期。随访期从索引日期开始，持续到研究期结束或患者死亡。
研究人群
使用特定的ICD-10代码考虑了三个独立的人群：COPD患者、哮喘患者以及儿童哮喘患者（3-18岁）。
在每个研究人群中，对至少发生过一次急性加重的个体与未发生过急性加重的个体进行了匹配（COPD为1:2匹配，哮喘为1:3匹配），匹配因素包括性别、出生年份和索引日期。该匹配过程旨在为无急性加重的患者确定一个可比较的日期，以考虑非固定环境因素，确保该日期落在其匹配患者发生急性加重的相同时期内。
对于匹配的未发生急性加重的患者，非固定因素的测量使用了一个“参考日期”，该日期是根据其入组时间与其匹配对等患者急性加重日期之间的时间间隔（分别为COPD或哮喘急性加重前15天和5天）来选择的。
统计分析
在基线时描述了患者的社会人口学特征和固定暴露组因素。
主要终点是首次发生COPD或哮喘严重急性加重，通过使用针对各个人群的特定ICD-10编码的算法进行评估。
进行了单变量条件逻辑回归分析，以评估急性加重的比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。使用变量的逐步选择进行了多变量分析。所有检验均为双侧，显著性水平设定为p=0.05。所有分析均使用R软件（版本4.3.0）进行。
患者与公众参与
患者和/或公众未直接参与本研究，因为分析基于二手数据。
结果
患者的人口统计学特征如下所示。COPD患者的平均年龄为73岁（标准差12），哮喘患者为46岁（标准差30），儿童哮喘患者为7岁（标准差4）。COPD患者中女性占36.3%，哮喘患者中女性占41.0%，儿童哮喘患者中女性占59.5%。有急性加重和无急性加重的患者在人口统计学特征上没有差异。
地理分析揭示了法国各省之间急性加重的明显分布模式。COPD急性加重集中在法国北部，诺曼底地区浓度最高，其次是法兰西岛、布列塔尼和上法兰西大区。哮喘和儿童哮喘急性加重率主要出现在法兰西岛和上法兰西大区。
暴露组因素对COPD和哮喘急性加重的影响如表1和表2所示。
考虑到地理位置，居住在高密度区域（>1000居民/平方公里）和人工环境使COPD急性加重的几率增加了8%和5%，而靠近森林/半自然区域和湿地则分别使几率降低了4%和19%。在农村地区，作物和牲畜生产使几率增加了3%和5%，而最低程度的农业活动使几率增加了11%。城市居住和生活在平坦地区（20-250米）使几率增加了3%，而较高海拔（250-500米）则使几率降低了3%。
对于哮喘，较高的人口密度（>1000居民/平方公里）和人工区域使急性加重的几率增加了40%和26%，对儿童的影响更强（分别为53%和29%）。居住在作物生产区使总体急性加重几率增加了9%，对儿童增加了15%，而最低程度的农业活动使总体几率增加了27%。城市居住使总体几率增加了27%，对儿童增加了36%。相比之下，居住在山地城市附近具有保护作用，使总体急性加重几率降低了13%，对儿童降低了20%。
elevated CO2排放（>10,000吨当量/平方公里）与COPD急性加重几率增加12%相关。超过NO2、PM10和PM2.5的阈值使几率增加了6-7%，而臭氧峰值与COPD急性加重几率增加11%相关。
在哮喘中，增加的CO2/平方公里排放与更高的急性加重几率相关，从500-3000吨CO2当量时几率增加10%开始，儿童哮喘为12。几率在3000-10000吨时增加到33%，在超过10000吨时增加到48%，对儿童哮喘的影响更强。PM10峰值使哮喘和儿童哮喘的急性加重几率分别增加了2%和17%。在花粉季节，桤木和桦树花粉对急性加重没有显示出显著影响。
考虑到气象因素，高湿度和气温低于0°C分别使COPD急性加重几率增加了4%和7%。在哮喘中，最大风速与急性加重几率增加1.5%相关。虽然降水对COPD急性加重没有影响，但它与哮喘急性加重增加7%和儿童病例增加7.6%相关。
长期烟草吸烟与COPD急性加重几率增加13%和哮喘人群几率增加35%相关。
在社会经济因素中，贫困率超过10%的城市与COPD急性加重增加6%相关，对哮喘（27%）和儿童哮喘（36%）的影响更强。
图3展示了基于多变量分析的暴露组与COPD或哮喘急性加重之间的关系。这证实了COPD急性加重与NO2、PM2.5和O3浓度超标之间存在正相关。居住在人工区域、靠近作物和牲畜生产区或农业活动最低的区域增加了COPD急性加重的可能性。而居住在森林/半自然区域和湿地附近则降低了几率。极端寒冷气温被证实有利于COPD急性加重。在所考虑的社会经济因素中，贫困率超过10%的城市和肺癌病例中发生COPD急性加重的可能性更高。
在哮喘中，只有NO2浓度超标与急性加重几率增加相关。人工区域，包括作物/牲畜产区、农业活动最低的区域和城市区域，增加了哮喘急性加重的可能性，而靠近森林/半自然区域则降低了几率。贫困率>10%的城市与几率增加10%相关，肺癌与几率增加35%相关。这种NO2与急性加重的关联也在哮喘儿童中发现。CO2超标按比例增加了急性加重几率，在排放超过10,000吨/平方公里时达到50%的增加，而居住在山地城市则降低了几率。
讨论
我们识别出了与法国本土COPD和哮喘严重急性加重相关的关键暴露组因素（空气污染、人工空间和社会经济剥夺），突出了各种高风险和保护性因素的综合效应。
数据支持了我们的假设，即某些触发因素可能是哮喘和COPD急性加重的共同诱因，因为它们可以引发2型炎症。短期空气污染暴露是两种疾病一致的风险因素，而极端寒冷气温仅影响COPD患者。长期烟草吸烟也增加了急性加重的几率。社会经济因素，特别是较高的贫困率，与急性加重几率增加相关。
地理分析显示，COPD急性加重集中在北部地区，而哮喘急性加重则更普遍地出现在主要城市区域。在农村地区，靠近作物和牲畜生产增加了两种疾病的急性加重几率。
相反，某些地理和环境背景起到了保护作用。居住在森林、半自然区域和湿地附近对COPD急性加重具有保护作用，而山区似乎对儿童哮喘患者有保护作用。绿色空间似乎降低了COPD急性加重的几率，同时也为哮喘患者提供了保护，尽管可能存在更高的季节性花粉峰值。
我们的结果与先前强调绿色空间保护效应的区域性研究一致。值得注意的是，所分析的花粉对哮喘急性加重没有观察到显著影响，这可能是因为考虑的花粉类型有限。这支持了过敏原在疾病发生中起作用而非在急性加重中起作用的假设，并且病毒感染在加剧哮喘症状中起着至关重要的作用，通常比花粉等过敏原更重要。
这是首个在法国国家层面全面分析暴露组对慢性支气管性疾病严重急性加重发生影响的研究。主要优势源于来自广泛地理区域的大量人群，包括超过23,000名参与者，使用了市镇级别的标准化空气污染估计值，涵盖多种空气污染物。此外，将各种公开可获取的数据集与全国范围的住院数据相结合，增强了分析的力度，捕捉了全国范围内的地理差异。这种国家层面的方法得益于日益可用和高质量的自由访问环境和社会经济数据，以及丰富PMSI数据库的机会。
虽然本研究提供了有价值的见解，但需要提及几个局限性。
PMSI数据是通过医院实施的标准化信息系统收集的。相比之下，公开数据来自各种设备或平台，这些设备或平台在地理层面捕获信息或基于患者自我报告。作者意识到所使用数据的质量和局限性，并选择了主要由公共机构发布的官方来源，这支持了当前数据集的稳健性。然而，作者承认环境数据仍然稀疏，并强调需要更高质量、更集成的数据来进一步丰富该领域的研究。
我们的分析侧重于首次因急性加重住院，未评估后续潜在的复发。评估暴露组对反复急性加重动态的影响是未来研究的一个关键领域，以丰富其理解，因为多次急性加重的患者代表了一个预后较差的高风险亚组。
本研究的一个关键局限性是缺乏详细的、个体水平的社会经济和行为数据，这可能会减弱观察到的效应估计值。收集此类数据需要隐私敏感的程序和高度个性化的测量——这些数据类型目前尚未作为开放资源提供，并且引发了通用数据保护条例合规性问题。
这一局限性已被明确承认，未来的研究应优先使用经同意的、保护隐私的方法，以及当高质量、开放访问的数据集可用时加以利用。更广泛地说，许多流行病学研究都受到缺乏可访问的、细粒度数据的限制，推动该领域前进需要改进数据共享和基础设施。
PMSI数据库固有的局限性应予以承认。虽然全面，但它缺乏精确的地址数据，使得COPD和哮喘急性加重的地理分布成为一种估计。PMSI数据主要关注住院情况。关于治疗模式或使用支气管扩张剂预防急性发作的信息不可用。该数据库捕获诊断，但无法区分可能影响对环境因素反应的表型。
依赖肺癌住院作为长期烟草吸烟的代理指标部分解决了烟草相关风险，但未考虑生命早期或青年时期的吸烟史，鉴于其在成年期COPD和哮喘发展中的作用，这是一个显著的局限性。结构化和全面吸烟数据的有限可用性促使我们使用代理测量，例如疾病特异性住院。虽然这些代理提供了有用的间接见解，但它们可能无法完全反映个体吸烟行为的持续时间或强度，可能导致暴露低估和错误分类，进而减弱观察到的关联。
我们对开放访问数据的依赖也带来了限制。花粉数据仅限于少数物种（桦树和桤木）。关键的哮喘诱发花粉（如榛树、橄榄树和柏树）以及草本和荨麻科植物（如草、艾蒿和豚草）未被研究。此外，已知对哮喘急性结局潜在影响更大的花粉（如草花粉、豚草花粉）也未可用。最后，虽然我们希望概述全面暴露组的作用，但我们没有研究所有污染物一起可能产生的协同效应，即“鸡尾酒效应”。
关于臭氧（O3），保留100 μg/m3阈值的决定受到数据可用性的限制。无法获取每小时O3浓度，阻碍了按照WHO建议计算8小时滚动平均值。在缺乏亚日测量数据的情况下，我们保守地将WHO的8小时指导值（100 μg/m3）应用于可用的24小时平均浓度。我们承认这种方法代表了比官方度量更严格的标准；然而，它确保了对我们研究结果的透明和健康保护性解释。
还应承认，人口流动性是一个重要的局限性，因为个体可能随时间推移而搬迁，这意味着他们实际暴露于环境因素的情况无法被完全精确地测量。因此，关于这些暴露长期效应的结论不能明确地外推。
室内空气质量（来自家庭空气污染的有毒颗粒和气体吸入）和职业暴露组暴露，这两个呼吸系统疾病的关键风险因素，未被纳入分析。最后，尽管文献证据和当前的病理生理学知识表明哮喘急性加重更常与病毒暴露相关而非花粉暴露，但我们研究的结果存在局限性，因为未分析病毒发病率。
现有的公共卫生倡议，如Recosanté数字服务，帮助法国公民，特别是对空气质量敏感的人群，了解他们的环境并采取日常保护措施。
我们的研究识别出了可能增强公共卫生策略的可行见解。这些发现可能对患者和临床医生都有益，特别是在初级预防保健和避免急性加重诱因方面。这些证据可以为慢性阻塞性呼吸道疾病患者开发实时警报系统提供信息，提供关于潜在危险环境条件的警告，包括极端气温、空气污染峰值（NO2、PM2.5、O3）和花粉峰值。信息更灵通的患者可以通过解决影响症状和急性加重的可预防因素来积极管理他们的病情。
世界各地的几个研究团队，包括世界卫生组织（WHO）、经济合作与发展组织（OECD）和华盛顿大学医学院，已经开发了计算疾病“环境负担”的方法。我们的研究可以支持针对慢性呼吸系统疾病的此类方法，进而量化可归因于环境因素的医院护理过度消耗。这种分析可以量化行动（例如，一种新的治疗方法）或不作为（例如，不采取措施）的健康和经济成本。
我们的研究侧重于需要住院的急性加重，因为PMSI仅限于与患者住院期间相关的信息。一项包含门诊数据的补充研究可以收集关于药物使用或零售咨询的信息，建立终点来评估暴露组对除严重急性加重外有其他症状的患者的影响。
结论
暴露组影响着个体和人群的健康与福祉。深化我们对环境暴露的性质和影响的认识对于推进预防医学至关重要，特别是对于慢性阻塞性呼吸道疾病患者。
通过更严格的环境法规和改进城市规划来减少空气污染暴露，对于预防COPD和哮喘急性加重至关重要。减少室内污染物有助于限制呼吸系统风险并支持疾病预防。通过确保公平获得医疗保健、教育和更健康的生活条件来解决社会经济剥夺问题，对于减少COPD和哮喘结局的差异至关重要。
随着气候变化，极端气温变化的频率和强度将会增加。这为基于政府间气候变化专门委员会（IPCC）建议的未来研究开辟了道路，包括环境和健康预测模型，以及为气候变化的影响做好准备。
