《Clinical Dysmorphology》：Pediatric epilepsy: a dual diagnosis of SCMARCA2-Nicolaides–Baraitser syndrome and CHRNB2-nocturnal-frontal-lobe epilepsy
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本文基于英国生物银行（UK Biobank）大型前瞻性队列数据，首次系统探讨了血清几丁质酶-3样蛋白1（CHI3L1）与严重非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病风险的关联。研究发现CHI3L1水平每升高一个单位，严重NAFLD风险增加45%（HR=1.45），且这种线性关联不受代谢因素影响。通过中介分析揭示高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）分别介导6.38%和2.86%的效应，为CHI3L1参与NAFLD发病的炎症-代谢双通路机制提供了新证据。
引言
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最普遍的慢性肝病，影响约30%的全球人口。其疾病谱从单纯性脂肪变到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化，最终可进展为肝硬化或肝细胞癌。尽管对NAFLD发病机制的理解不断深入，但目前尚无美国食品药品监督管理局批准的药物治疗方案，这凸显了识别新型生物标志物和治疗靶点的迫切性。
几丁质酶-3样蛋白1（CHI3L1），又称YKL-40，是一种参与炎症、纤维化和组织重塑的糖蛋白。它由肝细胞、肝星状细胞和免疫细胞等多种细胞类型在组织损伤和炎症刺激下分泌。既往研究表明，血清CHI3L1水平升高与慢性肝病相关，包括乙型和丙型肝炎感染中的纤维化进展，以及酒精性肝病。然而，其在NAFLD中的作用尚不清楚。
研究方法
本研究基于英国生物银行（UK Biobank）大型前瞻性队列数据，该队列在2006年至2010年间招募了约50万名40-69岁的参与者。其中50,334名参与者具有基线CHI3L1测量数据并被纳入最终分析。CHI3L1水平通过Olink Explore 1536平台进行蛋白质组学分析获得，并以归一化蛋白表达值（log2尺度）表示。为进行分析，CHI3L1水平既作为连续变量处理，也根据人群分布分为四个四分位数（Q1-Q4）。
严重NAFLD的判定依据住院或死亡记录，采用《国际疾病分类第十版》（ICD-10）代码K76.0（脂肪肝，未在其他处分类）和K75.8（其他特定炎症性肝病）来识别病例。研究还收集了多种协变量数据，包括人口统计学特征（年龄、性别、种族）、生活方式因素（吸烟状况、饮酒）、人体测量学指标（体重指数BMI）、社会经济状况（汤森剥夺指数TDI）以及代谢和肝脏相关生物标志物（甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL、糖化血红蛋白HbA1c、丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST）。
统计分析采用Cox比例风险回归模型评估CHI3L1水平与NAFLD风险之间的关联，并构建了四个逐步调整潜在混杂因素的模型。使用限制性立方样条模型检验潜在的非线性关联。进行了亚组分析和中介分析，以探讨效应修饰和潜在的作用途径。
研究结果
在长达16年的中位随访期间，共记录了766例严重NAFLD病例。基线特征分析显示，CHI3L1水平较高的参与者通常年龄更大、男性比例更高、BMI更高、代谢状况更差、生活方式更不健康。
Cox回归分析表明，血清CHI3L1浓度与严重NAFLD风险呈正相关。在完全调整模型（模型4）中，CHI3L1每增加一个单位，严重NAFLD的风险增加37%（HR 1.37, 95% CI 1.26-1.49）。四分位数分析显示，与最低四分位数（Q1）相比，最高四分位数（Q4）的参与者发生严重NAFLD的风险显著升高80%（HR 1.80, 95% CI 1.37-2.37）。Kaplan-Meier曲线表明，处于较高CHI3L1四分位数的参与者发生严重NAFLD住院或死亡的时间显著短于较低四分位数组。
限制性立方样条分析显示，CHI3L1水平与严重NAFLD风险之间存在线性正相关关系，未发现非线性关联的证据。按BMI、性别、年龄、吸烟、种族和饮酒状况进行的亚组分析显示，各亚组中的关联一致，未发现显著的交互作用。
中介分析为进一步探索CHI3L1影响严重NAFLD的潜在通路提供了见解。结果显示，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）是CHI3L1影响严重NAFLD的关键代谢中介因子，中介比例分别为6.38%和2.86%。然而，CHI3L1的直接效应仍占主导地位，表明CHI3L1可能通过超出代谢失调的额外途径促进NAFLD进展。
讨论
这项大规模前瞻性队列研究证实，血清CHI3L1水平升高与严重NAFLD风险增加显著相关，且这种关联呈线性。即使在调整了多种混杂因素后，CHI3L1仍然是严重NAFLD的独立预测因子。这一发现扩展了先前主要关注CHI3L1与NAFLD肝纤维化进展关联的研究范畴。
中介分析提供的机制见解表明，CHI3L1与NAFLD之间的关系可能部分由HDL和ALT等代谢因子介导。然而，CHI3L1的直接效应仍占主导，提示CHI3L1可能通过组织重塑、肝星状细胞活化和免疫介导的炎症等途径参与NAFLD的发展过程。
本研究存在一些局限性。首先，队列主要由白人组成，可能限制研究结果对其他人群的普适性。其次，使用住院和死亡登记数据识别严重NAFLD病例，可能主要捕获疾病的晚期阶段，而遗漏较轻病例。第三，尽管在分析中纳入了大量混杂因素，但仍可能存在未测量或残余混杂。最后，观察性研究的设计不允许推断因果关系。
值得注意的是，NAFLD的命名最近已更新为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），反映了代谢功能障碍在疾病发病机制中的核心作用。然而，鉴于本研究使用的UK Biobank数据收集于2006-2010年，且当时的临床编码和流行病学文献主要使用NAFLD术语，为保证与数据来源和时间框架的一致性，以及与既往研究的可比性，本文仍沿用NAFLD这一术语。
结论
本研究提供了令人信服的证据，表明CHI3L1水平升高与严重NAFLD风险增加相关。这些发现突出了CHI3L1作为NAFLD进展的有前景的生物标志物和潜在治疗靶点。未来的研究应侧重于阐明这种关系背后的分子机制，并探索CHI3L1在NAFLD风险分层和治疗策略中的临床效用。
