新型Werner综合征RecQ DNA解旋酶（WRN）抑制剂在癌症治疗中的应用

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Werner Syndrome RecQ DNA Helicase (WRN) Inhibitors for Cancer Treatment

本专利公开了一种以双环杂环为特征的新型WRN抑制剂，用于癌症治疗。该化合物通过靶向MSI-H或dMMR癌症细胞对WRN的高度依赖，诱导细胞周期停滞和凋亡，同时选择性造成DNA损伤，为现有疗法提供替代方案，并促进WRN在基因组稳定性中的基础研究。

　　

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Werner综合征相关RecQ DNA解旋酶（WRN）在DNA代谢和基因组稳定性中起着关键作用。该专利集中展示了用于癌症治疗的新型WRN抑制剂的合成、组成和配方，这些抑制剂含有双环杂环结构。

重要化合物类别

标题

< />

专利公开号

网址

https://patents.google.com/patent/WO2024105553A1/en

公开日期

<2024年5月23日

优先申请

优先权日期

<2022年11月16日

发明人

专利权人

<诺华公司（novartis ag）；地址：瑞士巴塞尔lichtstrasse 35,>

疾病领域

癌症

生物靶点

WRN

摘要

< />

定义

< />A为连接基团 = ?C(O)–；Y = N、C或CH；y = 0、1、2、3或4；K = ?CH?–、?CH?CH?–、?NH–；J = N；R? = ?(C?–C?)烷基、?(C?–C?)环烷基；R? = 环烯基；或R? = 杂环基；R?? = 卤素、1或2个取代基，独立地选自R??、R??、R??、R??、R??、R??、R??和R??；R??、R??、R??、R??、R??、R??、R??和R?? = 卤素、(C?–C?)烷基–O–(CH?)?；R??(R??) = O、H、(C?–C?)烷基–C(O)(CH?)?；R?? = CH?、H或氘；R?? = CH?、H或氘；R?为以下结构：；R? = H、卤素、(C?–C?)烷基、(C?–C?)环烷基或?O–(C?–C?)烷基，未取代或被1、2或3个卤素、OH和CN取代；R? = H、卤素和(C?–C?)烷基，未取代或被1、2或3个卤素取代；R? = H、O–CH?、OH、CN、CH?和卤素；R?? = SF?、H、?C(O)H、卤素、(C?–C?)烷基；X = C-R?且N、R? = H、CF?或卤素，R?可以与R??或R?结合形成(C?–C?)环烷基环；R?? = H、卤素和CH?，R?? = H、卤素和CH?；R? = 环丙基、O–CH?、N(CH?)?、S–CH?、(C?–C?)烷基R? = ?(C?–C?)烷基，可被NH?取代或不取代；?O–CH?苯基；?O–CH?CH?苯基；?NH–NH–C(O)–CF?；R??、R??、R??、R??和R?? = 卤素、(C?–C?)烷基、(C?–C?)烷基，可被?O–(C?–C?)烷基或OH取代，或被?S–(C?–C?)烷基取代，或被1、2或3个卤素取代，OH、(C?–C?)环烷基；NR??R?? = H、(C?–C?)烷基，未取代或被OH或?O(C?–C?)烷基取代，O。

关键结构

生物测定

使用体外方法评估了所选化合物对WRN的活性。人类Werner解旋酶基因被优化以在E. coli中表达，并将特定片段（N517-P1238）克隆到杆状病毒载体中。然后进行体外抑制测定以评估化合物的生物活性。

生物数据

下表展示了所选化合物及其对WRN的抑制活性数据。

权利要求

总权利要求数：40项化合物权利要求数：40项

近期综述文章

参见参考文献 (1?4)。

近期研究文章

参见参考文献 (5,6)。