《Pathology - Journal of the RCPA》：Plasma Proteomics Identifies Potential Pancreatic Cancer Risk Indicators in Type 2 Diabetes
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本综述通过血浆蛋白质组学分析，揭示了2型糖尿病（T2DM）患者并发胰腺癌（PC）的潜在血浆生物标志物。研究发现，在糖尿病合并胰腺癌（PCDM）患者中，炎症因子IL-8显著升高，而免疫调节蛋白TWEAK明显降低，提示二者可能作为早期识别胰腺癌风险的指标。文章系统探讨了糖尿病与胰腺癌的共同病理机制（如胰岛素抵抗、慢性炎症、Wnt/β-catenin通路等），为糖尿病相关胰腺癌的早期筛查提供了新的分子依据。
研究背景与意义
糖尿病（DM）与胰腺癌（PC）是全球两大公共卫生挑战，二者之间存在双向因果关系。一方面，糖尿病是胰腺癌的危险因素，糖尿病患者罹患胰腺癌的风险是非糖尿病人的两倍以上；另一方面，胰腺癌可引发胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，导致新发糖尿病。两者可能共享多种生物学通路，如Wnt/β-catenin通路、转化生长因子-β（TGF-β）信号、炎症反应、胰岛素抵抗和激素变化等。此外，共同的遗传和环境因素（如肥胖、不良饮食习惯）也同时影响两种疾病的发生发展。尽管已有诸多研究探讨二者关联，但早期识别糖尿病患者中胰腺癌发生的生物标志物仍具挑战。
研究设计与人群
本研究于2022年7月至2023年9月期间，在四平市中心人民医院收集了24例患者的血液样本。队列包括12例糖尿病合并胰腺癌（PCDM）患者、6例2型糖尿病（T2DM）患者和6例健康对照（HC）。所有参与者均签署知情同意书，研究经伦理委员会批准。为排除3c型糖尿病（T3cD）的可能性，研究人员通过抗体检测和C肽水平评估胰岛功能，确认患者具有2型糖尿病的特征（胰岛素分泌亢进和/或C肽峰值延迟）。其他排除标准包括：其他类型糖尿病、糖尿病急性并发症、其他恶性肿瘤及临床资料不全者。
血浆样本采集与蛋白质组学分析
采集所有患者空腹外周静脉血1 mL，置于EDTA管中，离心后取血浆，-80°C保存至检测。采用Olink? Target 96炎症面板和免疫肿瘤（IO）面板进行血浆蛋白质组学分析，分别覆盖92种炎症相关蛋白和92种肿瘤免疫相关生物标志物。技术基于邻近延伸 assay（PEA），通过抗体-寡核苷酸配对、DNA聚合酶延伸和微流控实时PCR（Biomark HD）检测，最终以标准化蛋白表达（NPX）值呈现结果。数据经过内部和外部质控，确保可靠性。
差异表达蛋白分析
通过OlinkAnalyze软件包进行组间差异比较，以p<0.05为显著性阈值。结果显示，PCDM患者血浆中多种免疫炎症蛋白水平显著升高，而T2DM患者与健康对照相比，部分炎症蛋白（如CXCL11、CXCL6、IL-7）表达下降。特别值得注意的是，IL-8在PCDM组中表达最高，TWEAK水平最低；FGF21在T2DM组中最高。此外，EN-RAGE、TNF、TGFA和OPG在PCDM患者中显著上升，SCF和TNFSF11则明显降低。在免疫相关面板中，PCDM患者差异表达蛋白多集中于肿瘤坏死因子（TNF）家族，如TNF和CD40显著上调，提示免疫系统激活以清除肿瘤细胞。而T2DM患者中CD8A上升、IL-7下降，可能反映T细胞功能状态受影响。
蛋白互作网络与功能分析
STRING数据库蛋白互作网络分析表明，T2DM患者差异蛋白主要富集于趋化因子网络，且整体呈下调趋势，可能与长期高血糖环境影响免疫细胞因子合成有关。而PCDM患者差异蛋白则集中于抗肿瘤活性相关的互作网络，尤其是TNF家族蛋白的关键作用，进一步证实免疫炎症反应在胰腺癌发生中的重要性。
讨论与结论
本研究通过血浆蛋白质组学系统分析了T2DM和PCDM患者的炎症与免疫相关蛋白表达谱，发现IL-8升高和TWEAK降低的组合可能作为糖尿病患者胰腺癌风险的潜在生物标志物。IL-8在糖尿病炎症环境中由Th1细胞和M1巨噬细胞释放，促进髓源性抑制细胞积聚；TWEAK作为TNF负调控因子，其下降可能增强免疫系统抗肿瘤能力。此外，EN-RAGE、TNF、IL-6等分子也显示出在糖尿病并发症和胰腺癌发展中的重要作用。尽管本研究样本量有限，需更大队列验证，但结果为糖尿病相关胰腺癌的早期血浆检测提供了有意义的分子指标，未来或可指导并发症风险管理和个体化诊疗策略。
综上，本研究深入揭示了糖尿病与胰腺癌共病的血浆蛋白质组特征，突出了IL-8和TWEAK在早期风险识别中的潜在价值，为生命科学和临床医学领域提供了新的研究方向和应用前景。
