Nature Neuroscience：新研究发现了数百个与大脑发育相关的基因

　　

神经发育障碍（NDD）源于大脑发育过程的破坏，但其潜在机制尚未完全阐明。

耶路撒冷希伯来大学和勃艮第-欧洲大学等机构的研究人员近日利用全基因组CRISPR敲除筛选技术，鉴定出数百个对脑细胞发育至关重要的基因，其中包括一个与严重神经发育障碍相关的基因。

这项研究成果于1月5日发表在《Nature Neuroscience》杂志上，为鉴定与自闭症等神经发育障碍相关的基因提供了一种新方法。

哪些基因是胚胎干细胞分化为脑细胞所必需的？如果这个过程出错会发生什么？ 

为了回答这些问题，研究人员对分化为神经谱系的小鼠胚胎干细胞进行全基因组CRISPR敲除筛选。他们逐一“关闭”了约2万个基因，以探究其在大脑发育中的作用。

通过这种方法，研究团队绘制了神经分化的关键步骤，鉴定出331个对神经元生成至关重要的基因，其中多个基因此前并未与神经发育过程相关联。显性NDD基因集中在转录调控因子，而隐性NDD基因则主要参与代谢过程。

针对8个基因（Eml1、Dusp26、Dynlrb2、Mta3、Peds1、Sgms1、Slitrk4和Vamp3）建立的小鼠模型表现出明显的神经解剖学异常，其中半数出现小头畸形。

这项研究的主要成果之一是发现PEDS1与神经发育障碍相关联。PEDS1基因负责合成缩醛磷脂，这是髓鞘中富含的一类特殊膜磷脂。

研究人员通过遗传筛查发现，PEDS1在神经细胞形成中发挥着重要作用，其缺失会导致脑容量减少。基于这些结果，他们推测PEDS1缺陷同样会干扰人类大脑发育。

通过对两个无亲缘关系的家庭进行基因检测，研究人员发现，一种罕见的PEDS1突变与两名儿童的严重发育障碍相关，其特征是发育迟缓和大脑较小。

为了验证因果关系，他们在实验模型中敲除了PEDS1基因。这些实验证实，PEDS1对正常的脑发育至关重要，包括神经细胞的生成和迁移。这些发现或许可解释患儿表现出的临床特征。

共同通讯作者、希伯来大学的Sagiv Shifman教授指出：“确定PEDS1是儿童发育障碍的致病基因并阐明其功能，为改善家庭诊断和遗传咨询打开了大门，最终有望推动靶向疗法的开发。”

研究人员还发现，神经发育综合征的遗传模式可通过相关的生物学通路来预测。对于调控基因（比如参与调控转录和染色质的基因），相关疾病通常呈显性遗传，这意味着基因的单个拷贝发生突变就足以致病。

相比之下，与代谢基因（包括PEDS1）相关的疾病多为隐性遗传，需要基因的两个拷贝都发生突变。这种生物学通路与遗传模式之间的关联有助于临床医生和研究人员识别并确定候选致病基因的优先级。

这项研究绘制的图谱展示了基因在发育过程中何时起作用，也有助于阐明自闭症和发育迟缓的机制差异。必需基因与发育迟缓的相关性更强，而那些在神经细胞形成阶段起关键作用的基因则与自闭症的相关性更强。这有助于解释不同通路的破坏如何导致症状重叠。

为了推进神经发育研究，研究团队还开放了一个实验结果在线数据库，让全世界的研究人员都能访问这些数据：https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/。