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本刊推荐：为解决肿瘤持久细胞（DTPs/IPCs）介导的治疗抵抗难题，Letai团队开展针对线粒体凋亡耐受机制的突破性研究。研究发现化疗或CAR-T治疗后存活的持久细胞均依赖抗凋亡BCL-2蛋白获得交叉耐药性，而BH3模拟剂（如venetoclax）可成功逆转这种耐药状态。该成果为克服肿瘤治疗抵抗提供了新靶点，相关论文发表于《Cell Death & Differentiation》。
在肿瘤治疗领域，一个棘手的现象长期困扰着临床医生和研究人员：即使使用高效的化疗药物或前沿的免疫疗法，总有少量肿瘤细胞能够幸存下来，这些被称为"持久细胞"的幸存者会进入休眠状态，最终导致肿瘤复发和治疗抵抗。这类细胞如同肿瘤世界的"特种部队"，不仅能抵抗最初的治疗方案，甚至会对其他未接触过的疗法产生交叉耐药性，形成难以攻克的治疗屏障。
近日发表于《Cell Death and Differentiation》的研究论文首次揭示，无论是化疗后存活的药物耐受持久细胞，还是免疫疗法后幸存的免疫治疗持久细胞，都通过相同的生命线维持生存——即通过增强抗凋亡BCL-2家族蛋白的功能来逃避线粒体凋亡。这一发现如同找到了持久细胞的"阿喀琉斯之踵"，为开发新型联合治疗策略提供了关键理论基础。
研究人员设计了一套精巧的实验方案来验证这一假说。他们分别用5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和依托泊苷处理HeLa细胞构建DTPs模型，同时通过EGFR-CAR T细胞与HeLa/U251细胞共培养建立IPCs模型。通过动态BH3分析等技术，团队发现两种持久细胞均表现出线粒体凋亡信号通路的显著抑制，而这种抑制状态可通过BH3模拟剂特异性逆转。
关键技术方法包括：通过IC90剂量化疗或CAR-T细胞共培养建立持久细胞模型；采用CellTiter-Glo?发光法检测细胞活力；运用动态BH3分析评估细胞凋亡敏感性；使用流式细胞术检测细胞色素c释放情况。
细胞死亡敏感性评估
通过比较不同处理组细胞的凋亡阈值，研究发现IPCs对多种化疗药物和放疗的敏感性显著降低，而DTPs同样对T细胞杀伤和放疗产生交叉抵抗。这种广谱耐药特性与线粒体凋亡通路的功能抑制直接相关。
分子机制解析
在分子水平上，持久细胞表现出抗凋亡蛋白依赖性增强的特征。BH3分析显示这些细胞需要更高浓度的促凋亡信号才能触发细胞色素c释放，表明其凋亡启动阈值明显提高。这种变化与BCL-2等抗凋亡蛋白的功能上调密切相关。
治疗策略探索
研究团队验证了BH3模拟剂venetoclax在逆转耐药状态中的功效。该药物能有效降低持久细胞的存活率，恢复其对常规治疗的敏感性。值得注意的是，这种策略对DTPs和IPCs均有效果，说明靶向线粒体凋亡通路可能成为克服多种治疗抵抗的通用方案。
转录组学特征
基因表达谱分析揭示DTPs与IPCs具有高度相似的转录特征，这从分子层面解释了为何不同起源的持久细胞会表现出共同的耐药表型。这种共享的分子特征为开发广谱增效剂提供了依据。
本研究的重要价值在于将"持久细胞"这一概念从现象描述提升到了机制解析的新高度。研究证明不同应激条件下产生的持久细胞最终收敛于相同的生存策略——通过调节线粒体凋亡阈值来维持生存。这种机制的统一性为开发普适性的治疗增敏方案提供了可能。
与铁死亡等其它细胞死亡方式相比，靶向线粒体凋亡通路具有独特的临床优势。BH3模拟剂venetoclax已在急性髓系白血病治疗中积累了大量安全数据，其副作用谱相对明确可控。而铁死亡诱导策略可能对内分泌器官造成较大损伤，且在雌激素水平较高的个体中疗效可能受限。
该研究开辟了肿瘤治疗的新思路：当肿瘤细胞通过某种机制逃避特定死亡方式时，可能会对另一种死亡方式产生超敏性。这种"此消彼长"的特性启示我们，联合不同细胞死亡机制的激活剂可能产生协同效应。正如研究所揭示的——未能杀死肿瘤细胞的治疗，反而可能使其对另一种治疗方式变得更加脆弱。
未来研究需要进一步探索这种机制在不同癌种中的普适性，以及如何将BH3模拟剂与现有治疗方案进行最优组合。随着对细胞死亡网络认识的深入，我们有理由相信，针对持久细胞的精准打击策略将为克服肿瘤治疗抵抗提供新的突破口。
