《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Maternal Nutrition, Toxicants, and Epigenetic Programming of Obesity Across Generations
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本综述系统阐述了母体营养（如高脂/高糖饮食、甲基供体缺乏）与环境毒物（如内分泌干扰物BPA、重金属砷）通过表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）交互作用，编程子代肥胖风险的前沿进展。作者创新性地整合了营养-毒物“双重负担”视角，揭示了其在低中收入国家（LMICs）加剧表观遗传不稳定的协同效应，并指出精准母体营养（如补充叶酸、抗氧化剂）与环境干预是打破肥胖跨代循环的关键策略。
引言：肥胖的发育起源
肥胖及其相关代谢性疾病已成为21世纪最紧迫的全球健康挑战之一。其患病率在过去四十年中翻了三倍，影响着全球超过8.9亿成年人和1.6亿以上的儿童青少年。传统的解释集中于生活方式和遗传易感性，但无法完全解释肥胖的迅速上升，这表明生命早期决定因素在塑造终生代谢风险中起着关键作用。
发育起源健康与疾病（DOHaD）框架强调了宫内环境在塑造终生健康结局中的重要性。母体营养、有毒物质暴露和表观遗传重编程是影响子代肥胖和心脏代谢疾病易感性的关键因素。在分子水平上，表观遗传编程提供了一个机制框架，用于理解宫内暴露如何在不改变DNA序列的情况下影响疾病易感性。表观遗传学是指对不改变基本DNA序列的可遗传基因表达修饰的研究。这些改变通过包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA在内的机制实现，这些机制响应发育或环境刺激而调控基因的激活或抑制。
母体营养与肥胖的表观遗传编程
母体妊娠期营养是宫内环境的关键决定因素，对胎儿生长轨迹和长期代谢健康产生深远影响。除了直接为胎儿发育提供底物外，母体饮食还调控着在能量平衡中起核心作用的组织（如脂肪组织、肝脏、胰腺和下丘脑）中表观遗传标记的建立。营养扰动，无论是缺乏还是过剩，都可能诱导控制脂肪生成、食欲调节和胰岛素信号通路的持久表观遗传改变，从而编程子代肥胖风险增加。
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宏量营养素失衡：母体营养过剩和高脂肪摄入与子代肥胖密切相关。机制上，过量的母体脂肪会诱导脂肪生成调节因子（如PPARγ和C/EBPα）的DNA甲基化改变，导致脂肪细胞分化和脂质储存增强。动物研究表明，母体高脂肪喂养会增强脂肪生成基因启动子中的激活组蛋白标记（H3K9ac， H3K4me3），建立有利于肥胖相关表型的染色质景观。母体高糖饮食会促进葡萄糖-胰岛素信号通路的表观遗传失调。在啮齿类动物模型中，母体高糖摄入会降低胰岛素信号核心基因IGF2和IRS1的DNA甲基化，导致高胰岛素血症和早发性肥胖。母体低蛋白饮食会诱导“节俭表型”，使得子代在营养丰富的产后环境中发展出增强的代谢效率，从而 predispose 他们肥胖。机制上，蛋白质限制与糖皮质激素受体（NR3C1）和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）基因的低甲基化有关，改变了应激反应和脂质代谢。
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微量营养素与一碳代谢：一碳代谢为DNA和组蛋白甲基化提供底物，使得母体微量营养素状况成为表观遗传调控的基石。妊娠期叶酸或维生素B12缺乏会破坏S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的可用性，导致全球性低甲基化和肥胖相关基因的不稳定。经典的证据来自荷兰饥饿冬季队列，该队列发现产前饥荒暴露在数十年后改变了IGF2的DNA甲基化，将营养压力与终生肥胖风险联系起来。相反，最佳的甲基供体摄入支持稳定的印记和健康的代谢编程。
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膳食生物活性化合物：母体摄入富含多酚的饮食对抵抗肥胖编程产生保护性表观遗传效应。例如，白藜芦醇激活sirtuin 1（SIRT1），促进促炎基因的组蛋白去乙酰化并减少脂肪生成。长链多不饱和脂肪酸（PUFAs），尤其是二十二碳六烯酸（DHA），调节与炎症和脂肪生成相关的通路中的组蛋白乙酰化和microRNA表达。
母体环境毒物暴露与肥胖风险
除了营养，宫内环境还受到母体环境毒物暴露的影响，其中许多作为肥胖素发挥作用，即干扰发育通路从而 predispose 子代肥胖。这些暴露可以通过DNA甲基化漂移、组蛋白修饰改变和非编码RNA表达改变来重新配置胎儿表观基因组，从而破坏能量代谢、脂肪生成和内分泌调节。
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内分泌干扰物（肥胖素）：广泛用于塑料和食品包装的双酚A（BPA）可穿过胎盘并在胎儿组织中积累。产前BPA暴露与脂肪生成关键调节因子PPARγ、LEP（瘦素）和ADIPOQ（脂联素）的DNA甲基化改变有关。邻苯二甲酸盐，常见于化妆品和食品接触材料，作为PPARγ激动剂，促进脂肪细胞分化。表观遗传上，母体邻苯二甲酸盐暴露诱导脂肪生成和脂质代谢基因的低甲基化，同时改变调节脂肪生成的microRNA网络（如miR-27和miR-143）。
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重金属：观察性研究将产前砷暴露与成年期较高的肥胖和糖尿病风险联系起来，表观基因组关联研究（EWAS）发现数十年后仍存在持续的甲基化改变。动物研究提供了更强的因果证据，证明了全球低甲基化和GLUT4及IRS2的特异性高甲基化，导致胰岛素信号受损。产前接触镉和铅也与较高的子代肥胖相关，但不同队列的结果不一致。镉暴露改变参与脂肪生成和线粒体代谢的基因的甲基化模式，而铅破坏神经和代谢组织中的组蛋白乙酰化，影响食欲调节。
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食品和农业毒物：由食品中黄曲霉毒素产生的强效肝毒素在新陈代谢编程中具有新兴作用。有机氯农药和草甘膦衍生物通过组蛋白乙酰化和microRNA调节参与代谢紊乱。丙烯酰胺，在高温度烹饪过程中形成，已在动物研究中显示可诱导胰腺和肝组织中的胎儿DNA甲基化改变。
营养-毒物相互作用：协同还是拮抗？
在子宫内编程的肥胖风险很少源于孤立的母体营养或毒物暴露。相反，这些因素经常相互交叉，特别是在脆弱人群中，创造了一个复杂的暴露组，其中营养状况可以加剧或缓冲毒物诱导的表观遗传破坏。
在低中收入国家，孕妇常常同时面临营养缺乏（蛋白质、微量营养素、甲基供体）和高水平的环境污染物（空气污染、农药、重金属）。这种“双重负担”放大了胎儿发育期间的表观遗传不稳定性。例如，在孟加拉国，砷暴露结合低叶酸状态与脐带血中的全球DNA低甲基化和较高的儿童期肥胖相关。相反，充足的母体营养可以缓冲 against 毒物诱导的表观遗传损伤。例如，在项目Viva（美国）中，较高的母体叶酸摄入减弱了产前全氟烷基物质（PFAS）暴露与不良出生结局之间的关联，保护效应持续到早期儿童BMI轨迹。这些发现表明，母体饮食质量可以减轻毒物诱导的表观遗传突变，提供了一种可行的预防策略。
微生物组-表观基因组串扰
母体肠道微生物组日益被认为是连接饮食、环境暴露和胎儿发育的关键中介。微生物群落将营养物质和异生素代谢成生物活性化合物，这些化合物穿过胎盘或通过母乳传递，直接影响胎儿和新生儿的表观基因组。母体营养状况直接调节肠道微生物群的组成和功能，进而产生具有表观遗传活性的代谢物。例如，由膳食纤维发酵产生的短链脂肪酸（SCFAs）穿过胎盘，作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，增强调节脂质氧化和胰岛素敏感性的基因的组蛋白乙酰化。环境毒物会破坏母体微生物生态，从而重编程子代中的表观遗传信号。暴露于BPA、砷或草甘膦会降低微生物多样性和短链脂肪酸的产生，进而削弱HDAC抑制作用，导致胰岛素敏感基因的染色质状态更紧密。
跨代表观遗传
母体营养和毒物暴露不仅影响直接子代，还可能影响后续世代的概念是DOHaD框架最深刻的意义之一。与固定的基因突变不同，表观遗传修饰是动态和可逆的，但某些在生殖细胞中建立的标记可以逃脱配子发生和早期胚胎发生期间的表观遗传重编程。这提出了种系表观遗传突变跨多个世代传递改变的代谢表型（包括肥胖易感性）的可能性。营养扰动，如妊娠期高脂肪饮食，会改变胎儿卵母细胞和精原细胞中控制脂肪生成（PPARγ， C/EBPβ）的基因的DNA甲基化和组蛋白修饰。这些种系变化被传播到下一代，即使在没有持续母体营养过剩的情况下，也 predispose 增加肥胖。基因组印记，由亲本特异性DNA甲基化调控的单等位基因表达，特别容易受到营养和毒物扰动的影响。印记基因（如IGF2和H19）的破坏有助于跨代肥胖和代谢功能障碍。
性别特异性表观遗传易感性
发育编程肥胖最引人入胜且未充分探索的方面之一是对母体营养和毒物暴露的表观遗传反应的性别特异性性质。雄性和雌性子代在相同的宫内暴露后常常表现出不同的代谢轨迹，反映了胎盘功能、性激素信号和染色质动力学的差异。流行病学和实验研究一致表明，雄性通常更容易受到母体营养过剩的影响，而雌性可能对母体营养不良或毒物暴露表现出更高的敏感性。这些差异不仅涉及数量上的不同，还涉及性质上不同的表观遗传重编程事件，表明性别特异性表观遗传易感性是肥胖风险的关键决定因素。性别特异性表观遗传易感性部分源于性激素受体和下游脂肪生成网络的差异调节。
临床与转化展望
母体营养、毒物暴露和表观遗传编程在塑造肥胖风险方面的融合不仅提供了机制上的见解，也提供了转化的机会。表观遗传修饰作为宫内暴露的分子档案，使其成为预测代谢风险的有力生物标志物。结合脐带血、胎盘标记和循环ncRNA的表观遗传生物标志物面板的开发可以实现对编程肥胖高风险妊娠的分层。精准母体营养，如甲基供体补充剂（叶酸、胆碱、B12、蛋氨酸）和抗氧化剂，可以缓冲 against 毒物诱导的表观遗传损伤。在产前护理中减少毒物暴露的政策驱动干预措施，例如逐步淘汰食品包装中的肥胖源性化学物质以及更严格地监管食品和水中的农药残留和重金属，至关重要。展望未来，表观基因组编辑工具（如CRISPR/dCas9）和母体表观遗传咨询为个性化预防医学带来了希望。
结论与未来方向
母体营养和环境毒物暴露既独立又联合地作为生命全程肥胖风险的表观遗传建构师。将表观遗传风险评估纳入产前护理，结合结构性政策干预（营养强化、环境监管、公共卫生运动），可能有助于中断肥胖的跨代循环。未来的研究应侧重于整合多组学、生物标志物开发、性别特异性研究、干预试验和跨代追踪。通过使科学发现与公共卫生政策和孕产妇护理保持一致，有可能中断代谢疾病的跨代循环。
