《Gynecological Endocrinology》：Endometrial receptivity in polycystic ovary syndrome: altered biomarkers and underlying mechanisms
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本综述系统阐述多囊卵巢综合征（PCOS）对子宫内膜容受性的影响，重点总结了关键容受性标志物（如pinopodes、αvβ3-integrin、LIF、HOXA10等）的异常表达，并从激素失衡（高雄激素血症、雌激素/孕激素改变）、代谢紊乱（胰岛素抵抗、肥胖）、慢性炎症（免疫细胞/细胞因子失衡）及微生物群改变等多维度深入探讨其潜在机制，为改善PCOS相关不孕症提供新见解。
引言
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌疾病，其临床特征包括月经异常、高雄激素血症（HA）和卵巢多囊样改变（PCOM）。PCOS患者不仅面临排卵障碍，即使通过辅助生殖技术移植优质胚胎，仍存在胚胎植入率低和早期妊娠丢失风险增高的问题，提示子宫内膜容受性可能受损。子宫内膜容受性是指子宫内膜允许胚胎定位、黏附、侵入并与之相互作用的能力，其关键窗口期（WOI）通常发生在正常月经周期的第22–24天。本文将系统阐述PCOS中子宫内膜容受性的改变及其分子与细胞机制。
子宫内膜容受性的定义与评估方法
子宫内膜容受性的建立依赖于激素、黏附分子、细胞因子和生长因子的协同作用。目前临床评估方法包括组织学检查、经阴道超声（TVUS）和子宫内膜容受性阵列（ERA）等，但各有局限性。研究表明，PCOS患者和动物模型中多种生物标志物表达异常，如pinopodes数量减少、整合素αvβ3表达下降、白血病抑制因子（LIF）和同源框基因A10（HOXA10）表达降低等，这些改变共同导致容受性下降。
PCOS患者子宫内膜容受性的改变
PCOS患者子宫内膜中关键容受性标志物呈现广泛异常。例如，高雄激素水平可抑制pinopodes的形成和黏附分子表达；LIF在腺上皮细胞中的表达显著降低；HOXA10 mRNA水平在子宫内膜活检组织中下降。此外，microRNA（如miR-223）通过靶向LIF干扰容受性建立；胰岛素样生长因子系统（IGF-1/IGFBP-1）失衡以及基质金属蛋白酶（MMP26）表达下调进一步影响胚胎植入。单细胞RNA测序研究还发现PCOS患者子宫内膜中上皮细胞比例升高、基质细胞和淋巴细胞减少，提示细胞组成紊乱可能参与容受性受损。
PCOS动物模型中子宫内膜容受性的变化
通过DHEA、来曲唑或胰岛素联合hCG诱导的PCOS动物模型模拟了人类病理特征。这些模型均观察到子宫内膜容受性相关基因（如HOXA10、LIF、整合素αvβ3）表达下调，胚胎植入率降低。干预措施如针灸、β-谷甾醇或粪便微生物移植（FMT）可部分恢复这些标志物的表达，提示代谢和微生物调节对改善容受性具有潜力。
PCOS中子宫内膜功能障碍的分子细胞机制
激素失衡的影响
高雄激素血症通过雄激素受体（AR）及其共调节因子（如MAGEA11）干扰子宫内膜基质细胞蜕膜化，并抑制HOXA10等基因表达。雌激素受体（ESR）和孕激素受体（PGR）信号通路异常亦参与容受性调控，PCOS患者中PGR表达升高可能与孕激素抵抗有关。
代谢紊乱的作用
胰岛素抵抗（IR）导致子宫内膜葡萄糖转运蛋白GLUT4表达下降，干扰胰岛素受体底物（IRS）信号通路，并引发线粒体功能障碍。肥胖相关的脂代谢异常和慢性炎症状态通过增加肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎性因子，进一步破坏子宫内膜微环境。
慢性炎症与免疫失调
PCOS子宫内膜中自然杀伤（uNK）细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）比例和功能异常，促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-8）水平升高，而抗炎因子（如TGF-β、IL-10）减少，这种免疫失衡状态不利于胚胎植入。
微生物群的影响
PCOS患者生殖道和肠道微生物组成发生改变，如乳酸杆菌减少、致病菌增多。微生物群通过调节免疫反应和代谢物影响子宫内膜容受性，动物实验中调控肠道菌群可改善容受性标志物表达。
主要病理生理特征的相互作用
高雄激素血症、胰岛素抵抗、慢性炎症和微生物紊乱相互交织，形成复杂网络。例如，雄激素可加剧胰岛素信号通路异常，高胰岛素血症又促进炎症因子释放，进一步恶化子宫内膜功能。
改善子宫内膜功能的干预策略
生活方式干预（如减重、运动）可改善代谢和激素水平。药物如二甲双胍通过调节胰岛素敏感性和HOXA10基因甲基化状态增强容受性。此外，雄激素受体拮抗剂（如氟他胺）和微生物调控策略显示出治疗潜力。
结论
PCOS通过多因素协同作用损害子宫内膜容受性，导致生育结局不良。未来需深入探索其分子机制，并开发针对性的治疗策略以改善PCOS患者的生殖健康。
