《Brain and Cognition》：Informational complexity as a neural marker of cognitive reserve
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本研究针对阿尔茨海默病(AD)中神经损伤与认知功能不匹配的临床难题，创新性地将 drowsiness 作为神经压力源，通过高密度脑电图(EEG)记录38名老年被试执行持续注意任务时的神经活动。研究发现，高绩效者在 drowsy 状态下Lempel-Ziv (LZsum)信息复杂度显著提升，尤其在额叶和中央区，提示LZsum可作为认知储备的神经标志物。该发现为AD早期诊断和临床试验分层提供了新思路。
当我们观察阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）患者时，常常会发现一个令人困惑的现象：有些患者大脑中尽管已出现明显的神经病理损伤，但其认知功能却相对保持较好；而另一些患者，其大脑病理损伤程度相似，认知衰退却更为严重。这种差异被学者们归结为"认知储备（Cognitive Reserve）"的个体差异。认知储备理论认为，个体的大脑具有一种主动补偿机制，能够通过优化神经网络的功能和效率来抵抗年龄或疾病相关的神经损伤，从而维持认知功能。然而，长期以来，认知储备的评估主要依赖于教育年限、职业复杂度等间接指标，缺乏直接的神经生理学标记物。这不仅限制了对认知储备机制的深入理解，也给阿尔茨海默病的早期诊断和临床试验带来了挑战——因为如果不对患者的认知储备水平进行准确评估，它可能成为影响治疗效果评价的一个强混淆因素。
在此背景下，由Laura Stolp领衔的研究团队在《Brain and Cognition》上发表了一项创新性研究。他们另辟蹊径，提出了一种直接测量认知储备的操作性定义：将个体在神经压力下维持认知表现的能力作为认知储备的指标。研究人员选择 drowsiness（ drowsiness ）这一可逆的、常见的神经压力状态作为实验情境，因为 drowsiness 与认知损伤密切相关，并且睡眠障碍本身就是AD的早期症状之一。
为了验证这一设想，研究团队招募了38名健康老年参与者（平均年龄73.16岁），让他们在清醒和 drowsy 两种状态下执行听觉版本的持续注意反应任务（Sustained Attention to Response Task, SART），同时使用高密度脑电图（EEG）记录神经活动。研究人员通过机器学习算法对每一段4秒的EEG数据进行 arousal 水平分类，将之划分为"清醒"和" drowsy "两种状态。参与者根据在 drowsy 状态下任务表现（平均反应时、遗漏错误等）的维持程度被分为高绩效组和低绩效组。
研究的核心在于分析神经信号的"信息复杂性"——这是通过Lempel-Ziv（LZsum）算法来量化的。LZsum算法通过评估信号中非冗余模式的数量来衡量信息的复杂性，值越高表明信号越不可压缩，信息复杂性越高。该指标此前已被广泛应用于意识研究，包括评估麻醉深度、区分脑损伤患者的意识水平等。
研究人员开展此项研究主要运用了几个关键技术方法：他们招募了38名已有结构磁共振成像（MRI）数据的老年参与者，让其在高密度EEG（129导联）监测下执行听觉持续注意任务，并通过控制实验环境诱导 drowsiness 状态；使用经过验证的机器学习算法基于Hori量表对EEG信号进行 arousal 水平分类；应用Lempel-Ziv（LZsum）算法计算EEG信号的信息复杂性；将EEG电极划分为10个感兴趣区域（ROI）进行区域特异性分析；并结合已有的结构MRI和扩散加权成像（DWI）数据，分析灰质体积和白质网络特性与行为表现的关系。
3.1. 组间比较
3.1.1. 不同 arousal 状态下高、低绩效者的LZsum比较
研究发现，对于平均反应时（RT）和遗漏错误这两个绩效指标，存在显著的"绩效 × arousal "交互作用。高绩效者在 drowsy 状态下的LZsum值相比清醒状态显著增加，而低绩效者则无此变化。更重要的是，在 drowsy 状态下，高绩效者的LZsum值显著高于低绩效者，表明这种差异在神经压力下更为明显。
3.1.2. 感兴趣区域分析
区域分析显示，LZsum的交互效应在额叶（左、右）、中央区（左、右）和右侧颞叶最为显著。这些脑区与注意、执行功能和感觉运动处理密切相关。具体而言，在额叶区，高绩效者在 drowsy 状态下LZsum增加，而低绩效者反而下降；在中央区，高绩效者显示LZsum显著增加，而低绩效者无显著变化。
3.2. 任务表现与脑指标及认知储备替代指标的相关性分析
3.2.1. LZsum与任务表现的相关性
相关分析进一步证实，在额叶和中央区，LZsum比率（ drowsy /清醒）与绩效差异（ drowsy /清醒）呈负相关，即LZsum比率越高，绩效下降越小，表明这些脑区信息复杂性的增加与在神经压力下维持认知表现的能力相关。
3.2.2. 结构脑指标、认知储备替代指标与任务表现的相关性
研究发现，传统的认知储备替代指标（如教育程度、IQ等）与行为绩效差异无显著相关。而在脑结构方面，左侧缘上回体积与执行错误差异显著相关，额顶控制网络的白质连接特性也与绩效维持能力相关，提示这些脑区的结构和功能特性可能与补偿能力有关。
研究结论与讨论部分强调，本研究首次将 drowsiness 作为实验性的神经压力源，并基于此提出了一种直接测量认知储备的操作性方法。最核心的发现是，高认知储备的个体在面临神经压力时，能够通过增加脑电信号的信息复杂性（特别是在额叶和中央区）来补偿性能下降，而Lempel-Ziv复杂度（LZsum）可以作为这一补偿机制的神经标志物。
这一发现具有多重重要意义：首先，在理论层面，它揭示了认知储备的潜在神经机制——即通过增强信息复杂性来维持认知功能，这为理解大脑如何应对神经挑战提供了新视角。其次，在方法学上，研究创新性地将常用于意识研究的LZsum算法应用于认知储备领域，拓展了该指标的应用范围。值得注意的是，研究发现高绩效者在 drowsy 状态下信息复杂性不降反升，这对传统认为"信息复杂性纯粹反映意识水平"的观点提出了挑战，表明复杂性增加可能更反映大脑的适应和补偿能力。
在临床应用方面，该研究的发现为阿尔茨海默病的早期诊断和干预提供了新思路。如果LZsum确实能够作为认知储备的可靠神经标志物，那么它可以在临床实践中用于更准确地评估患者的认知储备水平，从而为个性化治疗提供依据。例如，在AD药物临床试验中，对参与者进行认知储备分层，可以更精确地评估药物效果，避免认知储备这一混淆因素的影响。
研究人员也指出了研究的局限性：样本相对同质（教育水平普遍较高），可能限制了与传统认知储备代理变量的相关性检测；EEG的空间分辨率有限，未来需要结合功能磁共振成像（fMRI）等高空间分辨率技术进行验证；此外，需要在轻度认知障碍（MCI）和AD患者群体中验证这些发现，以确认LZsum作为认知储备标记物的临床适用性。
总之，这项研究为认知储备的神经机制提供了重要见解，提出了一种基于神经生理学的直接测量方法，为未来阿尔茨海默病的早期诊断、临床试验设计和个性化治疗策略制定提供了新的可能性。随着进一步研究的深入，信息复杂性指标有望成为评估和利用认知储备对抗神经退行性疾病的重要工具。
