硝鎓离子催化芳烃氧化氯化反应：一种绿色高效的氯代芳烃合成新方法

《The Journal of Organic Chemistry》：Nitrosonium Ion-Catalyzed Oxidative Chlorination of Arenes

本文报道了一种硝鎓离子（NO+）催化的芳烃氯化反应，该反应以廉价易得的氯化钠（NaCl）为氯源，分子氧（O2）为终端氧化剂，在温和条件下实现了富电子芳烃的高效、高选择性氯化。该方法无需过渡金属催化剂，操作简便，副产物仅为水（H2O）和过氧化氢（H2O2），符合绿色化学原则，为药物中间体（如甲氧氯普胺和奥沙西泮前体）的合成提供了新策略。

　　

引言

氯代芳烃是重要的合成砌块，广泛应用于交叉偶联、卤素-金属交换和消除反应中。在芳环中引入氯原子能显著改变分子的电子和物理性质，这对于调节药物和功能材料的性能至关重要。传统的芳烃氯化方法使用氯气（Cl₂）或磺酰氯（SO₂Cl₂）等高活性试剂，但这些化学品具有危险性，不适用于常规实验室操作。其他在温和条件下提供亲电“Cl⁺”的试剂，如N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、1,3-二氯-5,5-二甲基海因（DCDMH）和三氯异氰尿酸（TCCA）也常被使用，但它们通常氯化活性较低，且需要额外的催化剂或促进剂。氧化氯化是制备芳基氯化物的另一种方法。近年来，作者团队利用硝鎓离子催化富电子芳烃的C-Br和C-N键形成反应，使用氧气作为终端氧化剂，显著减少了对额外氧化剂的需求。受此启发，本研究开发了一种硝鎓离子催化的芳烃氯化反应，使用氯化钠作为氯源，分子氧作为氧化剂，简化了操作流程，减少了化学废物，并利用了最经济、最丰富的氯原子来源——氯化钠。

结果与讨论

研究发现，在氧气氛围下，向茴香醚（1a）、氯化钠（1.5当量）和硫酸在冰醋酸中的混合物中加入催化量（50 mol %）的硝酸（70%），于50°C搅拌16小时，可以以99%的总收率得到4-和2-氯苯甲醚（2a）的混合物。反应后处理简单，稀释、萃取、干燥和浓缩后即可得到产物。克级规模（10 mmol）反应也能顺利进行，分别以65%和27%的收率得到对位和邻位氯代产物。控制实验表明，氧气氛围至关重要，在氮气氛围下反应缓慢；硝酸是必需的，没有硝酸则不发生反应；反应温度、酸浓度和水的加入都会影响反应效率和选择性。其他硝鎓离子来源，如亚硝酸钠（NaNO₂）、硝酸钠（NaNO₃）、四氟硼酸硝鎓（NOBF₄）、四氟硼酸硝酰（NO₂BF₄）和亚硝酸叔丁酯（t-BuONO）也能催化该反应，但效果不如硝酸。三氟乙酸（TFA）和氯化氢也可用作酸，但反应效果不如硫酸。

优化的反应条件（氯化钠、HNO₃/H₂SO₄、O₂氛围、50°C）被应用于合成多种氯代芳烃。富电子芳烃，如二苯醚、2-异丙基茴香醚、2,6-二甲基茴香醚以及1-和2-甲氧基萘，都能在这些标准条件下以良好至优异的收率（75–95%）得到相应的氯化产物。对于含多个甲氧基的底物，如1,4-二甲氧基苯和1,2,3-三甲氧基苯，反应在室温下进行，分别以80%和99%的收率得到产物2g和2h。然而，1,2-和1,3-二甲氧基苯在相同条件下主要发生硝化反应，分别得到1,2-二甲氧基-4-硝基苯和2,4-二甲氧基-1-硝基苯。甲苯、苯、氟苯以及在酸性条件下易质子化的底物（苯胺、咪唑和苯酚）在此条件下不反应，这归因于它们较高的氧化电位。相比之下，二甲苯类化合物在使用2当量硝酸时，能以中等收率（60–63%）得到氯化产物2i–2k。1,3,5-、1,2,4-和1,2,3-三甲基苯的反应收率略有提高（65–76%），但1,2,4-三甲基苯也会观察到二氯化产物2m′。使用亚硝酸叔丁酯和氯化氢在醋酸中反应可以显著减少2m′的生成。1,2,4,5-四甲基苯能以90%的良好收率得到产物2o，萘也能选择性氯化，以67%的收率得到2p。

对位甲氧基苯甲酸及其甲酯的反应分别以95%和98%的收率得到预期产物2q和2r。然而，邻位甲氧基苯甲酸的反应结果很有趣。在改进的标准条件下，只生成3-氯-2-甲氧基苯甲酸（2s），而在没有硫酸的情况下，5-氯-2-甲氧基苯甲酸（2s′）成为主要产物。这归因于共轭碱（硫酸根和硝酸根）对羧酸和邻位甲氧基之间分子内氢键相互作用的不同扰动能力。因此，氢键效应补充了甲氧基取代苯甲酸氯化中的邻位金属化策略。

带有对位吸电子基团（如乙酰基和甲酰基）的茴香醚，分别以40%和60%的收率得到产物2w和2x。虽然苯胺在酸性条件下因质子化而失活，但N-苯基乙酰胺及其N-甲基化衍生物能成功进行氯化反应，分别以中等收率得到2y和2z。值得注意的是，邻位、间位和对位甲基茴香醚不发生氯化而发生硝化；然而，功能化的对位甲基茴香醚能顺利参与反应，以良好收率提供产物2aA和2aE。3-氯-4-甲氧基苯甲腈（2aN）在与合成甲酰基取代的2x相同的条件下，以75%的收率制备。氮杂环，如吡唑和N-甲基咪唑，也是该氯化反应的合适底物，分别以95%和90%的收率得到氯代产物2pr和2im。

该氯化方法被用于制备药物中间体。例如，4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸（3）是甲氧氯普胺（一种用于治疗恶心、呕吐和胃轻瘫的多巴胺D₂受体拮抗剂）的前体，可以通过氨基保护、氯化和氢解三步反应从氨基羧酸4合成。此外，奥沙西泮（一种用于治疗焦虑的苯二氮卓类药物）可以通过酰胺5的区域选择性后期氯化来形式合成，而不是在当前方案中使用4-氯苯胺作为起始原料。

机理研究表明，该氯化反应可被NaN₃（一种NO⁺清除剂）和反式二苯乙烯抑制。在1,4-二甲氧基苯（1g）转化为2g的过程中，通过淀粉-碘化物试验检测到了过氧化氢（H₂O₂）。通过FOX法测定，萃取后水相中H₂O₂的浓度为12.1 mM，对应12%的产率。H₂O₂的低产率可能归因于长时间的反应和强酸性条件，这些条件会促进H₂O₂的分解。尽管如此，氯化反应中生成H₂O₂作为副产物是得到充分支持的。相比之下，在没有NaCl的情况下进行的相应反应得到了1,4-二甲氧基-2-硝基苯（0.48 mmol, 96%收率），并且未检测到H₂O₂，表明氯离子的存在抑制了硝化反应，促进了氯化途径，并且H₂O₂是区分硝化和氯化途径的实用指标。

为了研究该氯化反应的动力学同位素效应（KIE），使用五氘代二苯醚（d₅-1b）进行了竞争实验。通过比较1b、d₅-1b、2b以及使用d₅-1b进行氯化得到的产物的¹³C{¹H} NMR谱，确定k_H/k_D的比值为1.1。这个较小的KIE表明从Wheland中间体A到产物2a的C-H键断裂不是决速步。虽然典型的氯化反应使用亲电“Cl⁺”直接形成A，但该反应是通过从芳烃到硝鎓离子再到氢过氧自由基的连续单电子转移，得到相同的中间体A。

结论

总之，本研究开发了一种简便、环境友好的芳烃氯化方法。与溴化反应不同，该反应使用硝酸作为更有效的NO⁺源，并且优选硫酸而非持久性的三氟乙酸。易得的氯化钠作为氯源，分子氧作为终端氧化剂，将一氧化氮（NO）再生为硝鎓离子（NO⁺），并产生过氧化氢作为副产物。H₂O₂的形成提供了一个有用的标记来区分硝化和氯化途径。在甲氧基取代苯甲酸的氯化中也观察到了氢键效应。观察到的KIE与亲电Cl⁺反应的KIE相当，支持了涉及Wheland中间体的机理。该方法的广泛底物适用范围使得后期氯化成为可能，这在两种药物前体的合成中得到了证明。重要的是，该方法避免了使用危险的Cl₂或Cl⁺试剂，提高了操作安全性。过渡金属和有机催化剂的排除显著简化了废物处理，提高了过程的整体可持续性。

实验部分

实验部分详细描述了所用试剂、仪器和一般实验步骤。提供了代表性化合物（如1-氯-4-甲氧基苯（p-2a）和1-氯-2-甲氧基苯（o-2a））的合成步骤，以及所有新化合物的表征数据（核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱），并与文献值进行了比对，证实了产物的结构和纯度。此外，还描述了关键中间体（如用于合成甲氧氯普胺前体3的氨基保护羧酸4和用于形式合成奥沙西泮的氯化酰胺6）的合成。