《Medicine》：Clinical outcomes of sotrovimab in seronegative patients with severe COVID-19: A multicenter retrospective study
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本文通过多中心回顾性研究，系统评估了sotrovimab在抗S抗体血清阴性、重症COVID-19且伴有严重免疫抑制的住院患者中的临床疗效与安全性。结果显示，尽管用药，患者28天死亡率仍高达36.7%（COVID-19直接相关占32.9），且疾病进展与高龄、低氧血症（SpO2/FiO2比值）及炎症标志物（如C反应蛋白、d-二聚体）升高显著相关。研究强调，对于晚期重症患者，sotrovimab单药治疗效果有限，呼吁未来探索早期联合抗病毒策略。
1. 引言
中和性单克隆抗体（nAbs）通过靶向严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）刺突蛋白的表位，在COVID-19的预防与治疗中发挥重要作用。早期研究证实，nAbs可降低门诊轻中度高危患者的住院或死亡风险，但其在住院重症患者中的疗效尚存争议。随着奥密克戎（Omicron）变异株的出现，部分nAbs的中和能力显著减弱，而血清阴性患者（缺乏内源性抗体）的临床数据尤为有限。本研究旨在评估sotrovimab在这一高危人群中的临床进展与安全性。
2. 材料与方法
2.1 研究设计与设置
研究于2021年12月至2023年3月在西班牙安达卢西亚卫生系统的4所教学医院开展，采用回顾性、无对照队列设计，遵循STROBE观察性研究报告规范。
2.2 患者筛选
纳入标准为：成年（≥18岁）重症COVID-19患者（经RT-PCR确诊），入院一周内抗S抗体血清阴性，并接受单次500?mg sotrovimab静脉输注。所有患者均存在免疫抑制状态（如血液系统恶性肿瘤、实体器官移植、需免疫抑制的自身免疫性疾病）。排除标准包括药物输注不完全或仅将sotrovimab用于预防。
2.3 数据收集与结局定义
通过医院药房登记系统识别患者，从电子病历中提取人口统计学、合并症、免疫抑制治疗、疫苗接种、COVID-19特异性治疗及临床结局数据。主要结局为呼吸功能进展（28天内需高级呼吸支持或死亡），次要结局包括28天死亡率（全因及COVID-19相关）、住院时长和再入院率。
2.4 统计与伦理
分类变量以频数（百分比）描述，连续变量以中位数（四分位距）表示，采用卡方检验、Fisher精确检验或Mann-Whitney U检验进行组间比较。研究获当地伦理委员会批准，因回顾性设计豁免知情同意。
3. 结果
3.1 患者特征
共79例患者纳入分析，中位年龄72岁，58.2%为男性。主要免疫抑制原因为血液系统恶性肿瘤（51.9%）、实体器官移植（17.7%）和自身免疫性疾病（13.9%）。从症状出现至sotrovimab输注的中位时间为12天，中位住院时间为13天。
3.2 临床结局
30.4%的患者出现呼吸功能进展，总死亡率为36.7%，其中32.9%直接归因于COVID-19。未报告药物相关不良反应。单变量分析显示，高龄（77岁 vs 71岁）和入院时较低SpO2/FiO2比值（239 vs 400）与疾病进展显著相关。此外，炎症标志物如C反应蛋白、前降钙素和d-二聚体水平在进展组中显著升高。
3.3 变异株分布
患者分布于奥密克戎主导亚型时期：BA.1（15.2%）、BA.2（25.3%）、BA.5（31.6%）、BQ.1（16.5%）和XBB.1.5（11.4%）。
4. 讨论
本研究揭示了sotrovimab在重症COVID-19血清阴性患者中的局限性。高死亡率（36.7%）与既往免疫抑制人群数据一致，凸显该群体的极端脆弱性。尽管实验室研究提示sotrovimab对部分奥密克戎亚型中和活性下降，但临床疗效可能受治疗时机影响——本研究中输注延迟（中位12天）可能削弱其作用。值得注意的是，甲基泼尼松龙冲击疗法与疾病进展相关，可能反映其用于更重症患者的混淆偏倚。
与既往研究对比，早期应用nAbs或联合抗病毒方案（如瑞德西韦）可能改善预后，但本队列中联合治疗未显优势。RECOVERY试验亚组分析提示，病毒载量高的患者或可从sotrovimab中获益，支持针对特定高危人群的精准治疗策略。
研究局限性包括回顾性设计、样本量小、缺乏对照组及变异株个体水平测序数据。未来需前瞻性评估联合抗病毒方案、早期干预时机及对新变异株的活性。
5. 结论
对于伴有严重免疫抑制的重症COVID-19血清阴性患者，sotrovimab单药治疗未能有效控制疾病进展与死亡率。结果强调需开发早期、联合抗病毒策略，并持续监测药物对新兴变异株的疗效。
