《Frontiers in Oncology》：Ocular toxicities of targeted therapies and immunotherapies in hematologic malignancies
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本综述系统梳理了CAR-T、TKIs、ICIs等前沿疗法在血液肿瘤治疗中引发的眼部不良反应谱系，涵盖发病机制、临床特征及管理策略，为多学科协作提供关键依据，助力平衡抗癌疗效与眼健康保护。
Background
近年来，靶向治疗和免疫疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局。从嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法到酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）等一系列新药，显著改善了白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的预后。然而，这些疗法的广泛应用也伴随着一系列独特的不良反应，眼部毒性便是其中日益受到关注但常被低估的一环。这些眼部并发症，从轻微的干眼症到威胁视力的严重病变，不仅影响患者的生活质量，严重时甚至可能限制治疗方案的继续。目前，关于血液肿瘤患者眼部副作用的信息分散在病例报告、临床试验和药物警戒数据库中，缺乏系统整合。本综述旨在对当代血液肿瘤疗法相关的眼部毒性进行全面分析，为临床医生提供清晰的认知框架。
Methods
为全面评估眼部毒性，研究团队对2004年1月至2025年3月期间发表在PubMed、Embase和Web of Science上的文献进行了系统性检索。检索策略结合了受控词汇和关键词，涵盖了眼部结局（如眼、眼科、干眼、角膜炎、葡萄膜炎、视神经炎、视网膜病变等）以及各类治疗药物（如CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物等）。研究纳入了报告血液恶性肿瘤患者接受上述疗法后出现眼部不良事件的临床试验、观察性研究、病例系列和病例报告。数据提取内容包括眼部毒性的发生率、类型、发生时间、管理和结局。由于研究间存在显著异质性，数据合成以定性描述为主。
Results
Overview of included studies
初步检索共获得652条记录，经过筛选，最终有57项研究被纳入定性分析，其中38项提供了可提取的发生率数据。大部分数据来源于回顾性分析和药物警戒报告，前瞻性观察较少。绝大多数报告涉及成年患者，针对儿童患者的特异性数据非常有限。
Ocular toxicity with CAR T-cell and BiTe therapies
CAR-T细胞疗法已知会引起细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。眼部不良事件在早期临床试验中未被重点强调，但新兴的药物警戒数据和病例系列表明，部分患者会出现眼部并发症。一项近期对美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的分析发现，从2017年到2023年，共有53例眼部不良事件与六种获批的CAR-T产品相关。虽然总体报告率较低（约占总CAR-T不良事件的2%），但眼部毒性信号具有显著性。另一项单中心系列研究显示，66名成人淋巴瘤患者中有11名（17%）在CAR-T输注后出现新的眼部症状。
Incidence and clinical spectrum
CAR-T疗法相关的眼部事件范围广泛，从短暂的轻微症状到严重并发症均有报道。最常见的问题包括视力模糊或视物变形、闪光感、飞蚊症、瞳孔散大伴对光反射迟钝以及畏光。许多眼部毒性表现为神经眼科症状，例如视乳头水肿和视力变化常出现在ICANS的背景下。
Proposed mechanisms
CAR-T相关的眼部毒性被认为是免疫介导或间接引起的。许多报道的眼部事件与CRS或ICANS同时发生，提示存在病理生理学联系。CRS中强烈的细胞因子（如IL-6、IFN-γ）释放可能破坏血-眼屏障，导致炎症或视神经水肿。免疫失调也可能触发潜伏感染的再激活，例如眼部带状疱疹。
Timing
CAR-T细胞疗法相关的眼部毒性最常见于输注后的急性期。症状通常在接受治疗后数天至数周内出现，并且常与CRS或ICANS的发生时间重合。
Outcomes and management
大多数CAR-T相关的眼部毒性在适当管理后是可逆的。治疗核心在于处理全身性综合征：及时治疗CRS/ICANS（如使用托珠单抗、皮质类固醇）通常能使相关的眼部表现（如视乳头水肿、畏光）消退。对于任何CAR-T输注后的视觉主诉，建议进行眼科会诊。
Bispecific T-cell engagers and bispecific antibodies
如blinatumomab、teclistamab等双特异性T细胞衔接器（BiTEs）的副作用与CAR-T疗法有相似之处，但程度较轻。截至目前，尚未发现此类疗法有独特的眼部毒性综合征报道。
Clinical recommendations and gaps
接受CAR-T细胞治疗的患者应被教育及时报告视觉变化。在高风险期（输注后4-6周），肿瘤科团队应保持低阈值，一旦患者报告眼痛、视力变化或其他眼部症状，立即邀请眼科医生会诊。
Ocular toxicity with tyrosine kinase inhibitors and small molecule inhibitors
TKIs在血液恶性肿瘤治疗中应用广泛，其眼部副作用虽通常不危及生命，但并不少见，且不同药物有特定的模式。
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BCR-ABL TKIs：如伊马替尼，最常引起眶周水肿，发生率可高达60%。其他还包括结膜出血、视力模糊和干眼。泊那替尼有独特的血管毒性，可导致视网膜静脉阻塞等严重事件。
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Bruton TKIs：如依布替尼，常引起视力模糊（10-13%）和干眼（约17%）。偶有报道可诱发葡萄膜炎。
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JAK2 Inhibitors：如鲁索替尼，主要担忧是由于免疫抑制导致的机会性感染，如带状疱疹复发。
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其他TKIs：如FLT3抑制剂（米哚妥林、吉瑞替尼）尚未显示出强烈的眼部毒性信号。
Mechanisms
TKI眼部毒性的机制因药而异，包括对PDGFR、c-KIT等激酶的脱靶抑制导致局部液体潴留、血管效应、免疫调节等。
Management
大多数TKI相关的眼部副作用可以通过保守治疗或辅助治疗管理，无需永久停药。例如，伊马替尼引起的眶周水肿可通过冷敷、限盐、利尿剂缓解。依布替尼相关的葡萄膜炎可使用局部皮质类固醇治疗。
Outcomes
一般而言，TKI相关的眼部副作用是可逆且非致盲性的。患者的视力通常在适当管理或剂量调整后恢复基线水平。
Evidence gaps
TKI眼部效应的数据多来自病例报告或试验亚组分析，需要更系统的追踪。儿科数据和长期眼部效应知之甚少。
Ocular toxicity with immune checkpoint inhibitors
ICIs通过阻断PD-1/CTLA-4通路解除T细胞抑制，可引发免疫相关不良事件（irAEs），眼部也是受累器官之一。大型肿瘤登记机构估计约1%的接受ICIs治疗的患者会出现有临床意义的眼部并发症。
最常见的眼部irAE是葡萄膜炎，约占报道病例的46%。其他包括神经眼科疾病（如视神经炎、重症肌无力）、结膜炎、干眼病、角膜炎、巩膜炎和眶内炎症等。
Mechanisms
ICI相关眼部毒性的机制基于自身免疫原理。解除对T细胞的抑制后，它们可能攻击表达与肿瘤抗原相似或先前被耐受的自身抗原的正常组织。
Timing
眼部irAE可发生在ICI治疗过程中的任何时间点，但多数出现在治疗开始后的3-6个月内。
Management
管理遵循国际Delphi共识建议，根据严重程度分级处理。轻度病例可支持治疗并继续ICI。中重度葡萄膜炎、视神经炎等需要局部或全身皮质类固醇治疗，并可能需暂停或永久停用ICI。
Outcomes
如果发现和治疗及时，眼部irAE的预后通常良好。大多数报道病例中，患者视力恢复至正常或接近正常。
Gaps and recommendations
需要提高对眼部irAE的认识。目前尚无统一的基线眼科检查指南，但对于有眼部炎症性疾病史的高危患者，建议进行针对性的基线眼科评估。
Ocular toxicity with other targeted agents
Monoclonal antibodies
如利妥昔单抗、阿仑单抗、达雷妥尤单抗等单克隆抗体通常不常见直接的眼部毒性。
Antibody–drug conjugates
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Belantamab mafodotin：这种靶向BCMA的ADC具有显著的眼部毒性。在临床试验中，约71-77%的患者出现角膜上皮病变（角膜病），表现为视力模糊、干眼、畏光，检查可见角膜上皮微囊样改变。管理需要每个周期前进行强制性眼科检查，并根据角膜病变程度调整剂量。
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Brentuximab vedotin：主要毒性是周围神经病变和血细胞减少，偶有角膜改变的报道。
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吉妥珠单抗奥佐米星和奥英妥珠单抗：其显著毒性是肝毒性，眼部毒性不是已知的类别效应。
Immunomodulatory drugs
如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等免疫调节剂，眼部效应很少被强调，无一致的毒性模式。
Proteasome inhibitors
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硼替佐米：与高发的眼睑疾病相关，高达20-30%的患者会出现睑板腺囊肿（chalazion）和睑缘炎。
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伊沙佐米：在临床试验中报告了较高比例的眼部不良事件，最常见的是视力模糊。
Major gaps
许多新型药物的眼部效应谱仍在阐明中。儿科考虑、病理生理机制、长期结局以及管理策略的优化都是当前的研究空白。
Discussion
本综述综合了各类现代血液肿瘤疗法相关的眼部毒性数据。尽管药物种类繁多，一个共同主题是眼部副作用虽然总体发生率不高，但可出现在几乎所有治疗方式中。发生率因疗法类别和具体药物而异。
病理生理机制常反映其治疗作用：免疫疗法倾向于引起炎症性或免疫介导的眼部疾病；靶向药物则因其抑制的信号通路在眼部组织中的作用而引起相关效应。临床表现覆盖了眼科疾病的广泛谱系。值得庆幸的是，大多数毒性在适当干预下是可逆的。
对临床实践的启示在于，肿瘤科医生应了解所处方药物的潜在眼部副作用，并告知患者。多学科协作是反复出现的主题。
主要研究空白包括：缺乏前瞻性数据集、儿科信息不足、机制通路需深入阐明、长期结局未知以及管理策略需进一步完善。
Conclusion
眼部毒性是血液肿瘤靶向和免疫治疗中需要医患共同面对的重要问题。虽然大多数患者不会出现严重的眼部问题，但对一小部分患者而言，早期识别和管理至关重要。随着血液恶性肿瘤患者生存期的延长， survivorship care 应包括对眼部健康的关注，特别是对于那些接受长期靶向治疗的患者。血液肿瘤医生与眼科医生之间的紧密合作、患者教育以及针对眼部不良事件的预防和治疗策略的进一步研究，将共同改善患者结局。
