《Frontiers in Neurology》：EEG changes associated with hallucinations caused by Charles Bonnet Syndrome
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本综述聚焦于查尔斯·邦纳综合征（CBS）患者幻觉发作时的脑电图（EEG）动态变化。研究发现，与幻觉结束（Offset）相比，幻觉开始（Onset）时枕叶电极记录的α波（8–12 Hz）功率显著降低（p < 0.05），表明内源性α波功率的间歇性降低可能为幻觉的产生创造了神经条件。这项首个群体研究揭示了CBS幻觉发作前后可重复的脑活动标志，为早期检测、预测幻觉发作及理解其神经机制提供了重要依据，并有助于通过可测量的脑变化验证患者体验，减少病耻感。
引言
查尔斯·邦纳综合征（Charles Bonnet syndrome, CBS）是一种在视力丧失患者中出现、伴有病识感的视觉幻觉综合征。对其神经病理生理学的理解尚不充分。历史上，由于对CBS的误解，一些患者曾被误诊为心理障碍而收入精神科病房。近几十年来，对幻觉相关神经生物学变化的认识有所进展，这有助于临床诊断和建议。理解疾病机制对于改善治疗结果和患者体验具有潜在意义。
多种理论试图解释CBS的成因，例如连接视觉处理区域的短程连接改变（ hodological 理论）、贝叶斯理论认为先验记忆影响知觉内容，以及获得较多支持的去传入-超兴奋性（deafferentation-hyperexcitability）模型。该模型认为，视觉皮层输入投射的丧失破坏了兴奋-抑制平衡，导致某些人出现兴奋性增高，这种超兴奋性的爆发可能引发内部生成的知觉（即幻觉）。然而，预测单次幻觉事件发作的具体神经动力学变化仍具挑战。
例如，近期一项磁共振成像（MRI）研究未发现伴有与不伴有CBS幻觉的低视力患者之间存在神经化学（GABA、谷氨酸水平）或结构差异，提示关注“基线”测量可能缺乏对预测幻觉发作的动态神经活动特征的敏感性。脑电图（EEG）是评估皮层活动的有效工具，能够动态反映大脑不同区域的神经动力学。α波段（约8–12 Hz）活动与知觉表现变异性、空间注意力等多种知觉-认知功能相关，α功率的变化可能指示抑制状态或短暂的脉冲式抑制。已有案例研究报道了CBS患者幻觉相关α和θ振荡的变化。
为研究幻觉发作相关的大规模神经动力学，本研究利用EEG记录，聚焦于患者自我报告的幻觉发作前后时段，重点分析与幻觉开始相关的α波功率变化。
材料与方法
参与者：研究获得安格利亚鲁斯金大学（Anglia Ruskin University）伦理批准，所有参与者签署知情同意书。最终纳入6名有频繁CBS幻觉且无其他幻觉来源的参与者，年龄范围37–94岁。
问卷与评估：通过电话筛查确认资格，使用迈阿密大学帕金森病幻觉问卷（UM-PDHQ）确认CBS存在及幻觉频率，使用盲人版蒙特利尔认知评估（MOCA-BLIND）排除认知疾病（得分<17分者除外，除非因发育问题而非获得性认知下降导致低分）。EEG记录后，参与者完成东北视觉幻觉量表（NEVHI），详细描述记录期间经历的幻觉（内容、持续时间、频率、痛苦程度）。计算EEG记录期间的总幻觉得分（频率×持续时间）。
EEG记录：记录最佳矫正视力（BCVA）后，参与者坐在法拉第笼内的舒适椅子上，环境光线调暗以诱发幻觉。佩戴32通道10–20系统EEG帽，使用BrainVision Analyzer记录，电极阻抗保持低于20 kΩ，采样率1000 Hz。记录持续约1小时，参与者被指示在每次幻觉开始和结束时按键标记。通过CCTV监控确保参与者保持睁眼状态。
EEG处理：使用EEGLAB进行预处理。以每次幻觉开始（Onset）和结束（Offset）按键时间点为中心，分别提取前后各10秒的数据段。数据带通滤波0.5–40 Hz，使用独立成分分析（ICA）去除眼动伪迹，数据重参考为全通道平均。分析时段为围绕按键事件的4000毫秒时段。
分析：
- 1.
幻觉特征：计算每位参与者的幻觉总数、中位持续时间、总幻觉时间。使用斯皮尔曼等级相关检验中位持续时间与幻觉数量、总幻觉时间与幻觉数量的关系。
- 2.
EEG时频分解：使用EEGLAB的newtimef.m函数计算时频表征，小波周期随频率线性增加。数据在按键反应前-1000毫秒至-500毫秒进行基线校正。α活动定义为电极Oz处8–12 Hz的平均功率。在每个Onset和Offset时段内定义两个感兴趣时间窗：“Pre”（按键前500毫秒）和“Post”（按键后1500毫秒）。使用配对t检验比较Pre和Post窗的平均功率。计算α动态变化差值分数：[（Onset/Post ? Offset/Post）?（Onset/Pre ? Offset/Pre）]，并使用单样本t检验 against 零进行检验。此外，计算三个更长时窗的事件相关谱扰动（ERSP）：幻觉前（Onset按键前-9秒至-1秒）、幻觉期间、幻觉后（Offset按键后1秒至10秒），使用配对t检验比较功率。对照分析同样针对θ波（<7 Hz）和β波（15–30 Hz）进行。空间特异性检验使用额叶电极Fz和左侧中央区电极C3。所有分析均为非参数方法。使用Matlab的fft.m函数计算幻觉前时段的峰值α频率。
结果
参与者平均报告21次幻觉（范围7–49次）。个体幻觉的中位持续时间在参与者间和参与者内均有差异，总体中位持续时间为39.6秒。幻觉数量与中位持续时间呈显著负相关[r(4) = ?0.94, p = 0.017]，即报告较长幻觉时段的参与者其总幻觉次数较少。总幻觉时间与幻觉数量无显著相关[r(4) = ?0.49, p = 0.36]。
关键假设检验发现，在Onset时段，Pre和Post时间窗的α功率存在显著差异[t(5) = 4.8, p = 0.005]。而在Offset时段，Pre和Post窗的α功率无显著差异[t(5) = 2.0, p = 0.10]。这表明幻觉报告前即刻时期α功率较低。正式比较Onset和Offset时段α功率从Pre到Post的变化，显示显著差异[t(5) = 8.0, p < 0.001]，表明视觉幻觉的开始与α功率变化独特相关。
对更长时窗的分析显示，幻觉前窗的α功率显著低于幻觉期间[t(5) = 2.7, p = 0.045]和幻觉后窗[t(5) = 2.9, p = 0.034]。幻觉期间与幻觉后窗的α功率无差异[t(5) = 1.4, p = 0.21]，提示低幻觉前功率是在较长时间尺度上出现的神经动力学特征，伴随幻觉开始而出现的大脑状态改变。
峰值α频率分析显示，在8–12 Hz范围内的峰值频率为9.52 Hz。使用更宽范围5–15 Hz时，峰值频率为8.4 Hz，表明部分患者的神经数据未能被功率谱密度（PSD）表征中的单一峰值很好捕获，较低频率可能比通常预期更突出。
对照分析显示，θ波和β波在Onset或Offset时段均未观察到显著差异。空间特异性检验发现，额叶电极Fz处α功率在Onset或Offset时段均无变化。左侧中央区电极C3处α功率在Onset或Offset时段也无变化。因此，仅在自我报告幻觉周期开始时的后部区域观察到α动力学变化。
讨论
本研究旨在确定EEG测量的大规模动力学能否捕捉CBS患者视觉幻觉开始相关的脑状态变化。研究发现CBS幻觉开始时α功率降低。由于这在幻觉结束按键时未出现，故非按键运动反应所致。α振荡被认为通过抑制控制在信息处理中起关键作用，并在后脑部尤为显著。α功率降低通常与改善的视觉功能相关，尽管这可能取决于具体的任务需求。本研究中，α功率随时间的内源性波动可能反映了皮层兴奋性的动态变化。在兴奋性较高时期，已经受到抑制性调节减少的神经群体更可能被激活，从而导致幻觉体验。
结果初步揭示了幻觉发作时间的潜在机制。该方法强调了与自发性幻觉发作相关的脑状态，是对区分有无幻觉体验患者的“特质”研究方法的补充。有趣的是，从特质角度也报道了α功率变化，表明α振荡可能是CBS症状的“最终共同通路”。然而，其他报告强调了非α范围的功率变化，例如发现CBS人群与低视力对照人群相比，θ功率差异以及α功率变化均显著。另一项横断面研究发现CBS患者相比无CBS的低视力患者存在广泛的EEG功率改变。此外，功能性磁共振成像（fMRI）研究也发现CBS幻觉开始前枕叶活动发生变化，与本研究基于状态的解释一致。
尽管当前数据强调动态α功率波动是幻觉发作的指标，但尚不清楚α功率变化与幻觉发作之间是否存在因果关系。虽然较低的α功率可能增加幻觉概率，但α功率降低也出现在视觉刺激开始时（事件相关去同步化，ERD）。在这种观点下，α功率将是幻觉发作的指标，而非触发幻觉的因果机制。未来工作可采用干预方法（如经颅直流电刺激，TDS）测试α振荡对幻觉可能性的因果相关性。有研究报道TDS后δ功率、θ-α比和pre-alpha功率降低，同时幻觉频率显著减少。另一种方法可能是使用针对个体峰值α频率的节律性夹带，特别是考虑到CBS患者的峰值α频率似乎更低或定义不清，表明α发生器机制存在大规模改变。
这种信号变化的存在可能是视觉皮层产生视觉知觉作为CBS幻觉基础的标志。结合其他类似工作，这对于解决一些医疗从业者观察到的知识差距至关重要。这种对不熟悉症状的错误定性在医学史上并非新现象。在更深入了解视力丧失后幻觉的生物学机制之前，CBS患者仍面临误诊和无效治疗的风险。发现跨研究一致的脑状态变化将有助于打破诊断过程中的障碍，并提示有前景的治疗途径。生物标志物的识别将使CBS得到重视，并教育更广泛的医学界如何进行适当诊断和治疗。
未来工作可测试α功率-幻觉关系在不同类型幻觉（如听觉vs.视觉）或对幻觉虚假性有病识感差异的个体中的特异性。这些区分将有助于进一步理解导致CBS的特定生物学机制集，为诊断和治疗开辟更多机会。
由于EEG α波并非意识的同义词，图像不能随意生成，因此参与者难以区分内部生成和外部生成的内容。需要进一步研究为何CBS幻觉患者保留病识感，而其他一些幻觉患者（如精神病患者）却失去病识感。
此外，本研究报道了幻觉体验时间动态的额外分析。发现幻觉数量与持续时间之间存在关系，即幻觉时间较长的患者报告的幻觉周期较少。这可能是因为记录时间有限。但未发现报告更多个体幻觉的患者在研究中的总幻觉时间更长。这可能表明某些参与者经历了更分散的幻觉周期，而其他参与者则报告了更连续的体验。这可能是由于真实的体验差异，也可能是反应标准的不同——有些患者可能等待更长时间才报告幻觉结束。这可能是未来工作中值得探索的特征，同时结合幻觉的强度和具体内容，这些因素共同导致了CBS患者体验的显著个体差异。所见幻觉类型在人与人之间也高度可变，这证实了每个人的CBS体验都是高度个体化的。
本研究样本量较小，原因是COVID-19大流行后招募困难，患者不愿参加现场评估。同时，找到在一小时EEG记录期间能保证出现幻觉的频繁幻觉患者也具有挑战性。本研究的优势在于每位参与者通过提供幻觉前和幻觉后数据作为自身对照。这项试点研究为未来更大规模研究EEG功率变化的动态变化奠定了良好基础。
这项重要研究有助于理解神经动力学在不同时间尺度上变化这一研究不足的问题。我们展示了一个可重复的脑活动变化标志，该变化发生在幻觉开始时或开始前即刻。由于按键注册存在延迟，无法精确区分这些时间点，未来工作需要回答确切的时序问题。
