在PBPK（药代动力学-药效学）平台上探索IVIVC（体内药代动力学-药效学）反卷积方法：以托法替尼为例

《The AAPS Journal》：Exploration of IVIVC Deconvolution Methods in a PBPK Platform: Case Example with Tofacitinib

改良释放制剂通过体外-体内相关性（IVIVC）模型优化设计，采用数值、 compartmental（ compartmental）和机械模型三种解卷积方法在GPX?平台验证，基于健康志愿者随机交叉研究，通过拟合血浆浓度-时间曲线评估生物等效性（Cmax、AUC 90%CI），证实PBPK框架下解卷积模型在缓释制剂开发中的适用性及溶解度波动评估策略。

　　

摘要

缓释（MR）药物产品的设计目的是实现药物释放的持续控制，从而带来治疗上的优势和提高患者的用药依从性。然而，要确保其在体内的表现始终如一，就需要深入理解体外溶解行为与体内药物吸收之间的关系。体外-体内相关性（IVIVC）在这一过程中起着关键作用，它有助于优化药物制剂、支持监管决策并简化产品开发流程。本研究以托法替尼（tofacitinib）作为模型化合物，评估了GPX?平台中的三种反卷积方法：数值法、室模型法和机理模型法。在健康志愿者中进行了随机交叉试验，对不同释放速率的原型制剂进行了评估。通过测定体内吸收数据并对其进行反卷积处理，模拟出血浆浓度-时间曲线，随后将这些模拟结果与临床观察数据进行了比较。计算了关键药代动力学参数（如血浆C_max和AUC）的预测误差，并计算了这两个参数的90%置信区间，以评估模拟血浆曲线与实际临床数据之间的生物等效性。研究结果表明，在基于生理学的药代动力学（PBPK）框架下，基于反卷积的IVIVC模型对于缓释产品的开发非常实用，同时为评估溶解过程的变异性提供了方法，从而支持监管决策的灵活性和药物制剂的稳健生命周期管理。

图形摘要

缓释（MR）药物产品的设计目的是实现药物释放的持续控制，从而带来治疗上的优势和提高患者的用药依从性。然而，要确保其在体内的表现始终如一，就需要深入理解体外溶解行为与体内药物吸收之间的关系。体外-体内相关性（IVIVC）在这一过程中起着关键作用，它有助于优化药物制剂、支持监管决策并简化产品开发流程。本研究以托法替尼（tofacitinib）作为模型化合物，评估了GPX?平台中的三种反卷积方法：数值法、室模型法和机理模型法。在健康志愿者中进行了随机交叉试验，对不同释放速率的原型制剂进行了评估。通过测定体内吸收数据并对其进行反卷积处理，模拟出血浆浓度-时间曲线，随后将这些模拟结果与临床观察数据进行了比较。计算了关键药代动力学参数（如血浆C_max和AUC）的预测误差，并计算了这两个参数的90%置信区间，以评估模拟血浆曲线与实际临床数据之间的生物等效性。研究结果表明，在基于生理学的药代动力学（PBPK）框架下，基于反卷积的IVIVC模型对于缓释产品的开发非常实用，同时为评估溶解过程的变异性提供了方法，从而支持监管决策的灵活性和药物制剂的稳健生命周期管理。

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