UBR4通过促进结肠直肠癌中依赖于网格蛋白（clathrin）的EGFR内吞作用，增强了抗EGFR抗体的疗效

《Journal of Gastroenterology》：UBR4 enhances efficacy of anti-EGFR antibody by facilitating clathrin-dependent EGFR endocytosis in colorectal cancer

EGFR单抗治疗结直肠癌效果受内吞途径调控，UBR4通过Clathrin依赖性内吞降解EGFR增强疗效，高表达UBR4预示更好治疗反应。

　　

摘要

背景

抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体（mAbs）能有效治疗转移性结直肠癌（CRC）；然而，预测对这些疗法的反应仍然具有挑战性。在这里，我们旨在确定EGFR内化的关键调节因子，作为CRC中抗EGFR mAb治疗的预测生物标志物。

方法

使用西妥昔单抗处理CRC细胞系，并通过siRNA敲低、抑制剂和蛋白质组学分析来研究EGFR的内化过程。通过免疫沉淀和串联质谱法鉴定介导西妥昔单抗结合EGFR内化的关键蛋白质，并通过RT-PCR、共免疫沉淀、免疫荧光、细胞活力和凋亡检测进行验证。通过免疫组化将研究结果与临床结果进行关联。

结果

由Clathrin重链介导的clathrin依赖性内吞作用是西妥昔单抗结合EGFR内化的主要途径。敲低clathrin非依赖性内吞相关基因或抑制巨噬细胞吞噬作用并未影响西妥昔单抗结合EGFR的内化。泛素蛋白连接酶E3组分N-识别素4（UBR4）被确定为EGFR降解的关键介质。

UBR4的敲低促进了EGFR的再循环，增强了细胞增殖，并减少了西妥昔单抗治疗后的细胞凋亡。CRC组织中高水平的UBR4表达与更好的治疗反应和更长的无进展生存期相关。

结论

UBR4促进clathrin依赖性的EGFR降解，增强了抗EGFR的治疗效果，并可能作为转移性CRC的预测生物标志物。