《Frontiers in Genetics》：(Not) “just your nature”. Diagnostic journeys of adults with neurofibromatosis type 1 in Poland
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本文深入探讨了波兰I型神经纤维瘤病（NF1）成人患者的诊断历程，揭示了诊断延迟的多重因素。研究通过93例深度访谈，运用反思性主题分析，指出早期症状（如牛奶咖啡斑）常被家庭和医生“正常化”解读，加之初级保健医生对NF1认知有限、转诊路径不畅及地区差异等系统性障碍，共同导致了漫长且碎片化的“诊断奥德赛”。文章强调提升临床意识、优化诊断协调及提供遗传与心理社会支持的重要性，为改善罕见病诊疗体系提供了关键见解。
背景
神经纤维瘤病1型（NF1）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由位于染色体17q11.2的NF1肿瘤抑制基因突变引起。尽管有明确的诊断标准，但由于早期症状模糊、对早期体征的日常或非医学解读，以及专科医生和基因检测的可及性有限，NF1的诊断常常被延迟。本研究旨在探讨在此背景下，NF1患者如何经历诊断过程。
方法
研究采用定性方法，于2020年8月1日至12月31日期间，对93名经医学确认的NF1成人患者进行了深度访谈。数据分析采用Braun和Clarke的六阶段反思性主题分析框架，以探索参与者与诊断相关的经历和意义建构模式。
早期症状与日常解读
NF1的首发症状——牛奶咖啡斑（CALMs）通常不会引发诊断努力。当这种症状作为单一标记出现时，常被NF1患者、其父母和家人“正常化”，即视为普通且无关紧要的特征。牛奶咖啡斑通常由母亲首先注意到，并常常将其“自然化”解读为先天特征或“个人天性”。这种症状的自然化会因父母或祖辈存在类似皮肤变化而得到强化，导致CALMs被视为遗传性的外貌特征而非潜在疾病症状。
皮下神经纤维瘤是患者感知的另一个“正常”外貌特征，被称为“肿块”，初期也不与严重疾病关联。即使肿块增大带来美观困扰，患者寻求切除的动机也多是美容性的，而非出于健康风险考虑。
临床医生的非医学解释
参与者报告，临床医生也常常淡化CALMs的重要性，使用诸如“这只是你的天性”或“斑点不严重”等评论。斑点被定义为无害的色素性缺陷、“胎记”或“自然外貌特征”。医生们安慰参与者无需医疗干预，问题会自行解决。
参与者认为，临床知识缺口和对NF1的有限熟悉度主要见于小型地方初级保健诊所的医生。许多受访者强调，初级保健医生缺乏识别和管理NF1患者的准备，这不仅导致漏诊或误诊，还引发了医患关系中角色的逆转，患者及其家庭被迫成为“经验专家”，独立寻找信息并教育专科医生。
皮肤症状有时未被完全识别为NF1指征，最初被解释为其他病症的迹象。此外，一些解释类似于日常或非医学解读，例如将皮肤变化归因于汗水、水或阳光照射，从而延误了诊断。
诊断过程中的父母反应与不确定性
由于对NF1相关症状的识别有限、临床意识水平不一，以及来自医生的安慰性、模糊有时甚至矛盾的解释，一些父母暂停或减缓了寻找准确诊断的步伐。在这种情境下，家庭常常依赖自己或医生的日常解读。信息不清和缺乏一致的诊断方向意味着，即使父母寻求答案，也往往得不到清晰解释，从而感到气馁。
在一些叙述中，参与者将父母的不作为视为对子女健康状况的忽视，尽管这发生在信息有限、缺乏指南和当时难以获得专科服务的背景下。母亲在参与者的叙述中常常作为主要照顾者和健康相关决策的核心人物出现，有时是诊断过程的发起者，有时则是信息中介，决定何时及如何沟通健康问题。
患者及家庭的积极诊断追寻
医生对症状的误解——无论是错误的、非医学的、正常化的还是敷衍的——常常导致患者或其亲属自己承担起确诊的责任。在许多案例中，NF1诊断是父母、照顾者或患者（通常在成年后）个人决心的结果，而非有组织的医疗系统流程的成果。
诊断混乱、缺乏初级保健医生的明确指导以及专科医生的可及性有限，意味着患者及其家庭必须自行获取信息，尽管费用高昂也要启动基因检测，并 navigating 私立医疗系统。面对系统的无助和可靠医学信息的缺乏，他们成为决定进一步咨询、寻找专科医生和寻求应对不断变化症状的疗法的主体。
日益明显或令人警觉的症状，如眼眶或口腔周围快速生长的肿瘤、视力受损、眼睑下垂、骨骼脆性和运动困难，常常触发对诊断的追寻。母亲的坚持往往是整个诊断和治疗过程的驱动力。对于成年NF1患者，寻求医疗帮助的动机通常来自身体变化，这些变化变得视觉上令人痛苦、开始引起疼痛或限制日常功能。
家族中（未）写入的诊断
疾病在家族中的遗传常常是推定诊断的起点。基于观察到的症状，受访者在获得正式诊断前即已意识到疾病的存在及其遗传性。他们通过识别自身相似的特征和症状，直观地诊断病情。
然而，对上一代人症状的误解可能延迟疾病的医学确认。皮肤变化或肿块未被归因于疾病，因此也未尝试治疗。一些受访者否认家族NF1史，但同时提及亲属有“皮脂腺囊肿”或“脂肪瘤”。即使家族中癌症病例频发，也未提高诊断意识。
尽管从父母那里遗传疾病可以简化NF1的诊断路径，但也引发强烈情绪，主要是对“遗传罪魁祸首”的悲伤感，包括指责父母、不公正感以及被遗传疾病“玷污”的感觉。当NF1由自发基因突变引起时，患者常经历孤立感。缺乏家族病史阻碍了早期识别，疾病成为一种无法锚定于任何已知家族叙事中的身份部分。
子女诊断过程中父母疾病的偶然发现
当父母的NF1作为遗传性疾病未得到医学确认时，有时会导致仅在孩子被诊断时才识别出神经纤维瘤病的情况。此时，孩子成为反映父母健康状况的“镜子”，并成为父母诊断的基础。对自身医疗史的关注仅在儿科医生提示后产生，而非源于早期识别自身身体变化原因的努力。
因此，父母的诊断是偶然的——孩子疾病的识别成为诊断触发器，促使父母检查自身身体并采取进一步医疗措施。尽管对此类揭示的基因诊断的反应常包括将疾病焦点从父母转移到孩子身上，但此过程也伴随着强烈情绪——惊讶、悲伤以及感觉医疗专业人员支持不足。
从表型诊断到基因检测
绝大多数受访者的疾病诊断基于临床症状，仅少数接受了神经纤维瘤病的基因检测。这并不奇怪，因为大部分受访者在1990年代获得NF1诊断，当时表型诊断是标准方法。当时基因检测的可及性缺乏阻碍了对疾病及其遗传性的充分理解。
经过多年的咨询和探索性检查后，受访者需要立即明确的诊断，他们将基因检测视为此确定性的关键。即使NF1诊断早已做出，受访者仍感到需要通过基因检测加以确认，这对患者的身份认同很重要。然而，基因检测并非总能提供明确答案，尽管有全面的临床症状，有时仍缺乏基因确认，凸显了分子诊断的复杂性和挑战。
（未）预期和（非）意愿的诊断
快速而简短的诊断路径适用于那些易于察觉但对患者及其家庭深感痛苦、需要立即行动的症状。心脏问题、疲劳、晕厥、呼吸短促和持续头痛成为NF1诊断的起点。是身体的主观体验——而非可见的皮肤变化——触发了医学诊断过程。
NF1诊断常在患者最意想不到的时刻做出。看似与神经纤维瘤病无关的非典型症状最终导向诊断。另一个导致医学诊断的情况是因急性疾病、事故或意外伤害导致的突然住院，这些情况需要影像学检查。诊断的起点模糊且非特异性，NF1诊断是在调查另一需要住院的健康问题时“偶然”做出的。
诊断有时也作为美容程序的偶然结果出现。求医行为并非源于医学症状，而是源于美容缺陷。为去除散布全身的神经纤维瘤而就诊皮肤科或外科医生，常常成为转折点。
导致快速NF1诊断的情况通常涉及与经验丰富的专科医生接触，这些医生常就职于知名中心，能打破之前的诊断僵局。医生高水平的诊断专业知识增加了患者的安全感和对疾病诊断的信心。
讨论
本研究发现强调了NF1患者诊断经历的复杂性和多维度性。诊断延迟归因于系统性缺陷（如专科医生可及性有限、医生培训不足、地区差异）以及早期症状的日常和临床误解。家庭在诊断旅程中扮演双重角色，有时通过积极倡导促进诊断，有时又通过症状最小化或否认而加剧延迟。这些动态与NF1的遗传性质相关的情绪负担交织在一起，导致挫败感、孤立感和被遗弃感。
早期诊断最显著的障碍之一是症状的普遍正常化。即使存在CALMs或皮下结节等典型特征，也常被家庭和临床医生视为非威胁性的美学特征而忽视。这反映了文化塑造的健康、疾病和身体观念。临床医生也可能助长这些诊断延迟，患者的担忧常被最小化或解释为心理或生活方式相关。
参与者描述了多重系统性挑战，包括缺乏诊断指南、专科网络不发达以及物流或官僚障碍。诊断常常被遗漏或错误分类。诊断延迟具有广泛影响，超出临床意义，包括心理压力、家庭计划中断及整体生活质量下降。阶级和地域基础上的诊断服务可及性障碍也显而易见。
由于缺乏制度性指导和更广泛的系统性支持不足感，家庭在诊断旅程中扮演复杂且时而矛盾的角色。许多受访者，特别是母亲，承担起领导角色， navigating 医疗系统并倡导服务。与此同时，这种动态并非一成不变，在某些情况下，否认源于情感冲突。患者经常描述在碎片化的医疗系统中为自己或孩子倡导，独立寻找信息、咨询和专科医生。
局限性
本研究存在若干局限性。尽管93名参与者的样本量对于定性研究已算大，但并不能代表波兰全国NF1人群，尤其是缺乏国家罕见病登记系统。定性及局部聚焦的性质限制了其普适性和与其他国家发现的可比性。参与者通过两名医生从单一医院招募，可能排除了其他地区或医疗机构的个体。此外，晚期NF1患者代表性不足，且大多数受访者为女性，可能限制发现向男性或疾病后期患者的可转移性。使用电话和在线访谈可能阻碍了非语言线索的观察。许多参与者对早期生活经历的重述可能存在回忆偏差。通过专科诊所招募可能引入选择偏差。
结论
本研究揭示，波兰NF1的诊断过程漫长、碎片化且充满不确定性。诊断并非离散的临床事件，而是一个由医疗、社会和情感因素共同塑造的旷日持久、多阶段的旅程。
研究发现强调，尽管存在可见症状，但早期识别缺失对及时医疗干预、情感福祉和知情生育选择产生严重后果。虽然家庭，特别是母亲，在追寻诊断中常至关重要，但缺乏系统性支持常常迫使患者和照顾者成为自己诊断旅程的非正式协调者。
基于研究发现，可采取多项实际步骤以改善早期识别、减少诊断延迟并支持受NF1影响的个体和家庭：为全科医生和儿科医生开发NF1特定培训模块；在初级保健、儿科诊所实施常规皮肤科筛查协议；建立标准化、跨学科转诊路径；扩大地区性遗传咨询和检测可及性；开发易于获取、以患者为中心的教育材料；引入专门的心理社会支持服务；建立国家NF1登记册和综合护理框架。实施这些措施有助于创建更具响应性、公平和以患者为中心的护理模式。
