在流化床干燥过程中，利用近红外光谱和拉曼光谱技术结合多元模型对颗粒含水量进行定量分析

《International Journal of Pharmaceutics》：Quantitative analysis of granules moisture content within a fluidized bed drying process using simultaneously near-infrared and Raman spectroscopy combined with multivariate models

监测流体化床干燥过程中颗粒水分含量并确定工艺终点对产品质量控制至关重要。本研究通过近红外(NIR)和拉曼光谱联合化学计量学方法，对比分析了两种技术在羟基氯喹硫酸(HCQ)大规模生产中的性能。结果表明NIR-PLS模型在预测精度(0.9990)、均方根误差(0.105)方面显著优于Raman-SVM模型，但Raman光谱通过在线验证可补充NIR的不足。通过整合温度、湿度传感器与在线光谱技术，成功实现干燥终点1.5%-2.5%的高精度实时判定。

　　

李传传|朱伟平

中国华东科技大学药学院上海化学生物学重点实验室，上海200234

摘要

在流化床干燥（FBD）过程中，监测颗粒水分含量（MC）并及时确定工艺终点对于产品质量控制至关重要。本研究比较了两种使用近红外（NIR）和拉曼光谱测量颗粒水分的方法，这些方法是在大规模商业化生产硫酸羟氯喹（HCQ）的过程中进行的。尽管拉曼光谱的水分散射相对较弱，但水分的变化仍会间接影响模型的性能。采用偏最小二乘（PLS）和支持向量机（SVM）回归模型来构建校准模型。结合化学计量学策略，应用了标准正态变量（SNV）、乘法散射校正（MSC）、Savitzky-Golay（SG）、归一化差分（ND）、导数和正交信号校正（OSC）等光谱预处理方法，以提高特定光谱区域的模型准确性。在比较分析中，使用PLS模型校准的NIR光谱表现出更优的预测性能，验证集相关系数（R²_p）为0.9990，预测均方根误差（RMSEP）为0.105，预测残差平方和（PRESS）为6.216。相反，使用SVM模型校准的拉曼光谱也取得了改进的预测性能，R²_p为0.9600，RMSEP为0.474，偏差为0.003。外部验证表明，拉曼光谱的MC分析准确性略低于NIR光谱。然而，在线拉曼光谱提供了外部验证，以支持NIR结果。研究结果表明，位于流化床底部附近的湿度和温度数据记录器，结合在线NIR光谱工具，可以有效提供实时的工艺理解。这种集成方法能够准确且快速地确定干燥终点，通常在1.5%到2.5%之间。

引言

在过去十年中，制药行业越来越多地从传统的批次生产转向连续生产，以降低运营成本、加快上市时间并提高固体剂型产品的质量。为了促进这些进步，美国食品药品监督管理局（FDA）引入了过程分析技术（PAT）指南，鼓励在整个生产生命周期中采用创新的方法进行系统化的工艺理解和质量提升（美国食品药品监督管理局，2004年）。PAT被定义为一种通过及时测量关键质量属性（CQA）和性能属性来设计、分析和控制生产的系统（Schaefer等人，2014年）。

PAT工具在商业制药生产中的应用大致可以分为两个主要方面（Simon，2015年；Sacher等人，2022年）。首先，PAT工具用于收集大量实时数据以验证工艺、支持工艺的稳健性并促进持续改进。其次，PAT工具用于控制随时间变化的工艺批次轨迹，以防止工艺失败、提高批次间的再现性并确保配方设计的一致性。

几种PAT技术，如差分NIR、拉曼光谱、核磁共振（NMR）光谱和X射线衍射，已被用于实时监测制药生产过程，包括混合、干燥、造粒、压片和包衣（Laske等人，2017年；Hattori和Otsuka，2017年；De Beer等人，2011年；Dalvi等人，2019年；Blanco等人，2006年；De Beer等人，2008年）。Rangel-Gil等人（2023年）使用带有流式采样器的拉曼光谱仪来评估流动性差的粉末混合物的均匀性。Fu等人（2024年）描述了如何使用在线NIR光谱和声发射技术，结合数据融合策略，来量化颗粒MC和粒径，以进行工艺监控和终点确定。Casian等人（2017年）开发了NIR和拉曼光谱方法，用于快速测定片剂中两种活性药物成分（APIs）阿莫地平和缬沙坦在不同浓度下的拉伸强度。

流化床造粒和干燥是药品制造中的关键工艺，因为它们决定了最终药品（颗粒）的特性（Oka等人，2015年；Peters等人，2017年；Lourenco等人，2011年）。颗粒水分是FBD过程中的一个关键因素，直接影响流化质量。过湿的颗粒可能导致流化失败和床层塌陷，而过度干燥的颗粒可能导致片剂易碎和分解。对水分终点的控制不足还可能影响下游的可加工性、片剂的溶解特性、准确剂量所需的质量平衡以及长期化学稳定性（Zhong等人，2022年；Matero等人，2009年）。漫反射NIR广泛用于FBD过程中的水分监测（Tok等人，2008年；Leskinen等人，2010年）。NIR光的范围为750–2500?nm，可以激发C–H、N–H和O–H等化学键中的基本振动组合和泛音，使其适用于各种制药过程中的定量或定性分析。Fonteyne等人（2014年）开发了一个适用于颗粒水分含量约为3.0?%–8.0?%的在线样品的模型，并随后将其在线应用于使用最后一批在线光谱预测干燥结束时的水分。Ly等人（2022年）使用近红外（NIR）技术实时监测流化床干燥器中湿颗粒的MC，并采用定性和定量化学计量模型。Aoki等人（2022年）使用近红外光谱和可听声发射技术实时监测挤出颗粒的流化床干燥过程。Corredor等人（2011年）成功实现了近红外和微波共振传感器，用于实时监测流动粉末和片剂中5.0?%范围内的水分。

近年来，大多数针对口服固体剂型的PAT应用都集中在早期（实验室规模）的工艺开发阶段。支持后期开发以及从放大到生产的工艺转移仍然具有挑战性。限制因素包括仪器部署、样品探针位置、工艺环境、迭代建模、GMP环境、转移风险、反馈策略和数据管理（Sistare等人，2005年）。

为了确保产品质量和安全，同时保持工艺连续性的优势，本研究开发了一种在线NIR光谱方法和多变量技术，用于在硫酸羟氯喹（HCQ）生产线上实时监测颗粒MC，特别是在GMP条件下。NIR方法的预测准确性通过结合化学计量学工具的在线拉曼方法进行了验证（Harms等人，2019年；Edwards等人，2005年）。与NIR相比，拉曼光谱对水分变化的敏感性较低，因为水的拉曼散射相对较弱。然而，由于药品样品会从API、辅料、胶囊壳等发出荧光，因此需要考虑水分作为荧光淬灭剂的影响（Tobita等人，2001年；Hargreaves等人，2011年）。Hossain等人（2019年）研究了水分淬灭对拉曼光谱多变量校准算法定量预测准确性的影响。

这两种光谱方法都会生成多变量数据，因为光谱数据包含了分析样品的水分和物理特性信息。在药品数据分析中常用的多变量技术包括主成分分析（PCA）、偏最小二乘（PLS）回归、多元线性回归（MLR）和潜变量（LVs）数量（Abdi和Williams，2013年；Reiss和Ogden，2007年；Alam等人，2021年）。近年来，多变量工具箱已经扩展到包括判别分析、人工神经网络（ANNs）、支持向量机（SVMs）、随机森林、聚类算法等（Hansuld等人，2014年；Qu等人，2020年；Roggo等人，2007年）。

在这项研究中，我们尝试探索多变量工具在分析在线和离线PAT分析器生成的数据中的应用。主要目标是：（1）使用NIR和拉曼光谱结合PLS和SVM算法开发稳健的校准模型，以监测FBD过程中MC的动态变化；（2）比较NIR和拉曼模型的预测性能；（3）将多变量工艺分析数据与温度和湿度记录器数据整合，以确定干燥终点；（4）实施在线NIR光谱，以实时监测整个干燥过程中的MC，并迅速识别干燥终点。总体目标是基于性能和应用便利性比较这两种技术，并研究潜在的协同效应。

章节片段

化学品和材料

硫酸羟氯喹（HCQ，中国上海中喜Sunve制药有限公司）作为活性药物成分（API）。磷酸氢钙（浙江湖州展旺制药有限公司）、玉米淀粉（安徽淮南Sunhere制药辅料有限公司）和羟丙基甲基纤维素（HPMC，美国密歇根州米德兰Dow Chemical公司）作为辅料。硬脂酸镁（MgSt，安徽淮南Sunhere制药辅料有限公司）用作润滑剂，使用蒸馏水

光谱数据概述

图2展示了FBD过程中同时测量NIR和拉曼光谱的结果。随着干燥过程的进行，NIR光谱在4500–9500?cm^?1区域的吸收峰强度降低（图2a），反映了材料中自由水分含量的减少。接近5100?cm^?1的峰主要与–OH基团的拉伸和变形振动组合有关。6800至7200?cm^?1的光谱区域对应于

结论

本研究首次实现了使用NIR和拉曼光谱结合化学计量学策略对FBD过程中MC进行定量分析。该模型完全使用全商业化规模生产批次获得的样品进行开发。

在本研究中，构建了最优的线性和非线性校准模型，包括PLS和SVM。PLS模型提供了最佳的预测性能，R²_p为0.9990，

未引用的参考文献

Fonteyne等人，2014年；Li等人，2018年；Wang等人，2021年；Yan等人，2020年。

CRediT作者贡献声明

李传传：撰写——原始草稿。朱伟平：撰写——审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者非常感谢中喜Sunve制药公司在药品生产方面的支持，以及Thermo Fisher Scientific公司在在线方法部署方面的支持。