COPD中2型炎症与气道高反应性的再探索：从机制到精准治疗新策略

《Journal of Allergy and Clinical Immunology》：Revisiting Type 2 Inflammation and Airway Hyper-responsiveness in COPD

本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）中气道高反应性（AHR）的临床意义及机制展开系统性综述，重点探讨了AHR与2型（T2）炎症表型的关联。研究人员通过分析直接与间接支气管激发试验的差异，提出AHR可作为COPD患者个体化治疗的生物标志物，尤其对吸入性糖皮质激素（ICS）及靶向IL-4/IL-13/TSLP通路的生物制剂具有预测价值。该研究为COPD的表型分型及治疗策略优化提供了重要理论依据。

　　

在呼吸系统疾病领域，慢性阻塞性肺疾病（COPD）长期被视为一种以中性粒细胞炎症和结构性肺损伤为主的疾病，而气道高反应性（AHR）这一典型哮喘特征在COPD中的意义长期被低估。随着对COPD异质性认识的深入，尤其是嗜酸粒细胞性COPD（eCOPD）和哮喘-COPD重叠（ACO）表型的提出，AHR作为2型（T2）炎症潜在标志物的价值逐渐凸显。据统计，20%-40%的COPD患者存在T2-high炎症表型，这为靶向白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的生物制剂临床试验提供了新的方向。然而，AHR在COPD中的病理机制、评估方法及其与治疗反应的关系仍缺乏系统总结。为此，Philipp Suter、Robert Greig、Rory Chan和Brian J. Lipworth等学者在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》上发表综述，旨在全面梳理AHR在COPD中的研究进展，为个体化治疗提供依据。

本研究通过系统性文献检索（Medline与Google Scholar数据库），筛选出与“AHR”和“COPD”相关的临床与机制研究，重点分析了直接（如乙酰甲胆碱）与间接（如甘露醇、腺苷酸）支气管激发试验在AHR评估中的差异，并整合了炎症生物标志物（如血嗜酸粒细胞计数[BEC]、呼出气一氧化氮[FeNO]）与治疗反应数据。

病理生理机制：AHR的双重驱动因素

AHR在COPD中由结构性改变和炎症反应共同驱动。直接激发试验（如乙酰甲胆碱）主要通过激活气道平滑肌（ASM）受体引发支气管收缩，反映气道几何结构的改变；而间接激发试验（如甘露醇、运动）则依赖肥大细胞、嗜酸粒细胞释放炎症介质（如白三烯、组胺），更敏感地反映T2炎症活性。研究表明，COPD患者的AHR阳性率因激发方式异质性显著：直接激发阳性率可达42%-100%，间接激发阳性率通常低于25%，但部分研究显示其与BEC、FeNO水平正相关。

评估方法：挑战与革新

AHR的评估高度依赖肺功能指标（如FEV₁下降百分比）和激发剂量阈值。传统肺量计测定受基线气道阻塞程度限制，而振荡力学检测（如5 Hz电阻抗）能更敏感地捕捉小气道功能变化，尤其适用于重度COPD患者。目前尚无统一的AHR阳性标准，常用阈值包括甘露醇激发后FEV₁下降≥10%-15%，或乙酰甲胆碱激发后下降≥20%。

炎症表型与生物标志物：AHR的分子基础

AHR与T2炎症生物标志物（如BEC、FeNO）密切相关。例如，甘露醇激发的AHR与痰嗜酸粒细胞计数呈正相关（r=0.47），且IL-4/IL-13通路抑制剂（如dupilumab）在哮喘中显著改善AHR，提示其在COPD中的治疗潜力。相反，血嗜酸粒细胞作为现有生物制剂的主要标志物，其预测价值存在局限，凸显了AHR作为独立治疗靶点的必要性。

临床意义：预后与治疗指导

AHR阳性与COPD患者症状负担加重、肺功能加速下降及死亡风险增加相关。长期研究显示，基线AHR阳性者年FEV₁衰退更显著，且急性加重风险更高。在治疗方面，AHR阳性患者对ICS的治疗反应更佳，如圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分改善超过最小临床重要差异（4.0分），但直接激发试验的AHR改善程度有限，间接激发试验（如甘露醇）可能更敏感。

结论与展望

AHR是COPD中兼具结构与炎症特征的潜在治疗靶点，尤其与T2-high表型密切相关。未来需标准化AHR评估流程，结合振荡力学等新技术，并探索其在生物制剂个体化治疗中的应用价值。这一综述为COPD的精准分型及治疗策略革新提供了关键理论支撑。