综述：基于2-氨基苯并咪唑的苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物的高效合成方法

《Journal of Molecular Structure》：Efficient syntheses of benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pyrimidine derivatives based on 2-aminobenzimidazole

本文综述了基于2-氨基苯并咪唑合成苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物的两种高效方法：多组分反应和二官能团试剂反应，并讨论了其生物活性如抗菌及抗炎作用。

　　

萨米尔·Y·阿巴斯（Samir Y. Abbas）

埃及开罗国家研究中心有机金属与类有机金属化学系

摘要

本文开发了几种简单高效的方法，用于合成苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物，且产率优异。通常，苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物的合成基于2-氨基苯并咪唑。合成苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物主要有两种方法：第一种方法是2-氨基苯并咪唑与活性亚甲基衍生物及羰基化合物的一锅多组分反应，该方法能够以高产率和高纯度快速合成目标化合物；第二种方法是2-氨基苯并咪唑与双功能试剂的反应，其中最常用的双功能试剂是不饱和羰基衍生物。本综述总结了目前已知的所有合成苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物的方法，简要讨论了每种方法的合成路径，并从不同角度分析了产率的变化情况，为相关合成策略提供了参考。

引言

咪唑、二氢嘧啶和苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物是一类含氮的杂环化合物，在药物化学中具有重要作用。这类化合物同时含有苯并咪唑和二氢嘧啶结构单元，展现出多种生物活性。由于这些化合物的生物学特性，其合成受到了广泛关注。例如，化合物I对粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的抗菌活性优于环丙沙星（Figure 1）；化合物I还对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黄曲霉（Aspergillus flavus）和氧化镰刀菌（Fusarium oxysporum）具有很强的抑制作用；化合物II对神经母细胞瘤细胞表现出显著的抑制效果；化合物III的COX-2抑制作用甚至优于参考药物塞来昔布（celecoxib）；化合物IV可作为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）特定神经病理标志物的特异性成像剂；3-氨基-2,4-二芳基苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶（化合物V）对α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）具有高活性；吡啶[1,2-a]苯并咪唑衍生物（化合物VI）被证实具有强烈的CRF1受体结合活性[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]]。

为了改进苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶的合成方法，人们开发了多种策略。其中，2-氨基苯并咪唑与羰基化合物的反应是构建这类化合物的常用且有效的方法。合成苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶环系统主要有两种途径：一是通过多组分反应生成嘧啶结构，二是2-氨基苯并咪唑与双功能试剂的反应。其中，多组分反应法更为常用，因为它操作简便且可灵活调整各反应组分。

本文综述了基于2-氨基苯并咪唑的各种苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物的合成方法。

方法概述

2-氨基苯并咪唑与醛类及1,3-二酮的反应

1,3-二酮是构建苯并咪唑[1,2-a]嘧啶骨架的重要底物。基于2-氨基苯并咪唑与醛类及1,3-二酮的反应，目前已开发出多种合成方法：

2-氨基苯并咪唑与1,3-二酮的反应

2-氨基苯并咪唑与乙基2-氟-3-氧丁酸酯在吡啶中回流反应6小时后，可生成3-氟-2-甲基-苯并咪唑[1,2-a]嘧啶（化合物44，X = F），产率为78%（Scheme 28）[116]；类似地，2-氨基苯并咪唑与乙基3-氧-2-芳基二氮基丁酸酯反应可生成3-芳基二氮基-2-甲基-苯并咪唑[1,2-a]嘧啶（化合物44，X = 芳基二氮基），产率为70-86% [117]；2-氨基苯并咪唑与β-酮酯的缩合反应也可用于此类化合物的合成。

抗菌活性

许多苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶具有抗菌活性，能够抑制病原微生物的生长。化合物I和115对革兰氏阳性菌的最低抑菌浓度（MIC）为2 μg/mL，对革兰氏阴性菌的MIC为1 μg/mL；其抗菌活性优于环丙沙星，对粪肠球菌的MIC范围为0.2至0.8 μg/mL。

结论

本文总结了所有基于2-氨基苯并咪唑的苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶衍生物的高效合成方法，详细介绍了每种方法的合成路径及产率变化情况。通过这些有效的合成策略，我们可以得出相关结论。

作者贡献

S.Y. 阿巴斯（S.Y. Abbas）撰写并审阅了全文。

数据来源声明

本研究使用的是公开可获取的数据。

作者贡献声明

萨米尔·Y·阿巴斯（Samir Y. Abbas）：负责撰写和审阅文本，以及初稿的修改。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系或个人关联：萨米尔·Y·阿巴斯的经费支持来自埃及国家研究中心。若存在其他作者，他们也声明自己没有可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

萨米尔·优素福·阿巴斯（Prof. Dr. Samir Youssef Abbas）博士拥有有机化学（合成有机化学方向）博士学位，现任埃及国家研究中心有机金属与类有机金属化学系教授。他的研究兴趣在于合成具有生物活性的化合物，并致力于探索有机金属试剂在高级有机合成中的应用。