Nature：DNA重复序列随年龄不断扩增，速率因人而异

对超过90万人的遗传数据进行分析后，科学家们发现随着年龄的增长，某些DNA重复序列会逐渐变得更长且更不稳定。

　　

DNA重复序列扩增会引起60多种遗传性疾病，包括亨廷顿病、强直性肌营养不良症以及某些形式的肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

大多数人携带的DNA重复序列会在一生中逐渐扩增，但此前未在大规模生物样本库中深入分析这种不稳定性及其背后的遗传调控因素。

哈佛医学院附属布莱根妇女医院等机构的研究人员近日利用英国和美国生物样本库参与者的大规模基因组序列资源，重点研究了人类基因组中与DNA重复序列扩增或缩短有关的遗传变异。

这项研究表明DNA重复序列的扩增比之前认为的更为普遍，并鉴定出数十个调控这一过程的基因，为治疗方法的开发开辟了新途径。研究成果于1月7日发表在《Nature》杂志上。

研究人员对49万名英国生物样本库参与者和41万名All of Us参与者的全基因组测序数据进行分析，追踪DNA重复序列的长度变化。他们对基因组中356,131个重复区域的扩增、稳定性和变异情况进行分析。

共同通讯作者、布莱根妇女医院副教授Po-Ru Loh表示：“本次研究关注的是普通人群中常见DNA重复序列的不稳定性。我们惊讶地发现，某些重复序列同样存在不稳定性，且扩增速率随年龄的变化受遗传因素强烈影响。”

通过对血液样本的分析，研究人员发现CAG三核苷酸重复序列出现在TCF4基因内及附近，而AAAG四核苷酸短串联重复序列则影响ADGRE2基因。

第一作者Margaux Hujoel表示：“这类扩增具有强烈的遗传调控性，部分个体的重复序列扩增速度比其他人快四倍，这为治疗干预提供了机会。”这位研究人员隶属于加州大学洛杉矶分校和布莱根妇女医院。

总的来说，研究人员共鉴定出29个与DNA重复序列扩增存在明显关联的位点。他们还训练出常见变异多基因评分模型，并将其应用在All of Us项目的个体中，成功区分出重复序列扩增风险升高或降低的个体。

“这些遗传修饰因子在个体基因组中发挥综合效应，显著影响了AAAG重复序列的突变速率：多基因评分最高和最低的5%人群之间，重复序列扩增速率存在4.0倍的差异，” 作者在文中写道。

通过阐明遗传变异与重复序列扩增之间的关系，研究人员还发现了一些会影响疾病相关重复序列稳定性的变异。例如，谷氨酰胺酶（GLS）基因5’非翻译区的重复序列扩增与慢性肾病和肝病相关。

下一步，研究团队打算扩展分析范围，以便纳入在本研究中因技术限制未能评估的DNA重复序列，并分析血液以外某些组织类型中可能相对不稳定的重复序列。

Loh指出，生物样本库项目已经生成了数百万名参与者的全基因组测序数据，人们可以挖掘这些数据来了解重复序列扩增的原因和后果。